Spinalinė raumenų atrofija (SMA) yra sunki neurologinė liga, kuri šiuo metu nėra išgydoma, nors dabartiniai gydymo būdai gali palengvinti simptomus. Ieškodami geresnių gydymo galimybių, DZNE ir Drezdeno technologijos universiteto mokslininkai dabar atkreipia dėmesį į anksčiau nepastebėtus embriono vystymosi sutrikimus. Savo argumentus jie grindžia vadinamųjų organoidų – laboratorijoje užaugintų audinių kultūrų, kurios gali atkurti ligų procesus – tyrimais.
Jų išvados paskelbtos žurnale Ląstelių ataskaitų medicina.
Sergant SMA, nugaros smegenų neuronai išsigimsta, dėl to atsiranda paralyžius ir raumenų nykimas. Liga dažniausiai pasireiškia vaikystėje ir Vokietijoje ja serga apie 1500 asmenų. Laikoma, kad specifinio geno defektai sukelia SMA. Dėl šių mutacijų trūksta vadinamojo SMN baltymo (motorinio neurono baltymo išgyvenimo), kuris yra labai svarbus neuronams, dalyvaujantiems motorinėje kontrolėje.
Daugelį metų buvo galima gydyti baltymų trūkumui genų terapijos būdu. Intervencija gali prasidėti per kelias dienas po gimimo. Tačiau nors šis metodas gali palengvinti ligos simptomus, iki šiol įgyta patirtis rodo, kad jis nepagydo.
Iki šiol nežinoma preliudija
Dabar mokslininkai Drezdene, Vokietijoje, siūlo išplėsti perspektyvą ieškant geresnių gydymo būdų.
„Dabartinis SMA suvokimas orientuotas į ligą po gimimo, kai daugiausia susiformuoja pagrindinė nervų sistemos karkaso. Šis požiūris ignoruoja, kad ligai reikšmingi reiškiniai galėjo pasireikšti daug anksčiau, kai nervų sistema dar tik vystosi”, – sako dr. Natalia Rodríguez-Muela, DZNE Drezdeno svetainės ir Drezdeno technologijos universiteto regeneracinės terapijos centro (CRTD) tyrimų grupės vadovė.
„Tiesą sakant, mūsų tyrimai rodo, kad SMA yra susijęs su iki šiol nežinomomis embrionų vystymosi anomalijomis. Todėl manome, kad yra iki šiol neatpažinta šios ligos preliudija ir kad reikalingos intervencijos, kurios neapsiriboja esamais gydymo būdais.”
Maži audinio gabalėliai
Savo tyrimams Rodríguez-Muela ir kolegos sukūrė „organoidus“, kurie apibendrina pagrindines nugaros smegenų ir raumenų audinio savybes. Šie sudėtingi, nors ir mažyčiai dirbtinai sukurtų audinių mėginiai, kurių kiekvienas yra maždaug ryžių grūdo dydžio, buvo išauginti iš žmogaus sukeltų pluripotentinių kamieninių ląstelių. Jie savo ruožtu buvo gauti perprogramuojant SMA paveiktų asmenų odos ląsteles.
„Tai pirmas kartas, kai buvo sukurti tokio sudėtingumo organoidai, skirti tirti SMA“, – sako Rodríguez-Muela. „Nors tai yra pavyzdinės sistemos, turinčios tam tikrų apribojimų, jos yra gana artimos realiai situacijai, nes jos apima daugybę ląstelių tipų ir audinių struktūrų, kurios atsiranda žmogaus kūne.”
Laikui bėgant organoidai subrendo, mokslininkai galėjo ištirti įvairius vystymosi etapus. „Ankstyviausia fazė, kurią galime pamėgdžioti naudodami mūsų organoidinį modelį, atitinka kelių savaičių amžiaus žmogaus embrioną. Tačiau atkartojame tik nugaros smegenis ir raumenų audinius. Pradedant nuo ankstyvos vystymosi fazės, galime pereiti prie situacijos po to, kai gimimo, ypač kaip tai stebima pacientams, sergantiems SMA“, – aiškina Rodríguezas-Muela.
Ląstelių aberacijos
Kai mokslininkai palygino organoidus su SMA patologija su sveikais mėginiais, jie nustatė reikšmingų skirtumų: Konkrečiai, SMA organoidų kamieninės ląstelės buvo linkusios per anksti išsivystyti į nugaros smegenų neuronus. Be to, buvo ląstelių populiacijos iškraipymas, ty mažiau nei įprastai neuronų, kurie taip pat buvo labai pažeidžiami, ir daugiau raumenų ląstelių, gautų iš kamieninių ląstelių. Rodríguez-Muela ir bendradarbiai pastebėjo panašų poveikį pelių embrionams, turintiems į SMA panašią patologiją, patvirtindami organoidų išvadas.
Šios audinių kultūros taip pat davė dar vieną svarbų rezultatą.
„Kai ištaisėme su SMA susijusį genetinį defektą, vis tiek stebėjome vystymosi anomalijas, nors ir mažesniu mastu“, – sako Rodríguezas-Muela. „Tai rodo, kad geno atkūrimo, kaip tai daro dabartinės terapijos, greičiausiai nepakanka norint visiškai pakeisti SMA patologiją. Tai atitinka iki šiol įgytą klinikinę patirtį. Taigi, manau, turime spręsti vystymosi anomalijas, jei mes nori pagerinti SMA gydymą“.
Dėmesys reguliavimui
Rodríguezas-Muela įtaria, kad pastebėtų vystymosi defektų priežastis gali slypėti sutrikusiame genų reguliavime.
„Tai gali būti ne tik klausimas, ar genas, gaminantis SMN baltymą, yra defektinis, ar ne. Galbūt taip pat svarbu (ar) šio baltymo trūkumas paveikia kitus genus, kurie yra svarbūs ankstyvam embriono vystymuisi. Gali būti reguliuojamas poveikis. Faktas yra tas, kad mes vis dar nežinome, bet tai tikėtina“, – sako ji.
„Manau, kad ši idėja turėtų būti nagrinėjama toliau. Ilgainiui tai gali paskatinti patobulintus gydymo būdus, kurie derina esamus metodus su vaistais, nukreiptais į genų reguliavimą. Tai yra, jie turėtų veikti pagal tai, kas vadinama „epigenetika”. Siekiant sumažinti vystymosi anomalijas, greičiausiai toks gydymas turėtų būti taikomas ankstyvuoju nėštumo laikotarpiu, jei prenataliniai tyrimai rodo SMA, tai gali būti terapinė galimybė.