Širdies ir kraujagyslių ligos, įskaitant insultą ir vainikinių arterijų ligą, yra viena iš pagrindinių mirties priežasčių visame pasaulyje. Klasikiniai rizikos veiksniai apima amžių, asmeninį gyvenimo būdą ir esamas sąlygas, tačiau tam įtakos turi ir genetinis polinkis.
„Didelio masto genomo masto asociacijos tyrimai nustatė kelis genus, turinčius įtakos insulto ir širdies ir kraujagyslių ligų rizikai“, – sako LMU profesorius Martinas Dichgansas. „Jie taip pat parodė, kad genetinė informacija gali būti naudojama siekiant atrasti galimus vaistų taikinius tikslinėms terapijoms.”
LMU mokslininkai atrado du nepriklausomus būdus, kuriais genetiniai variantai padidina širdies ir kraujagyslių ligų riziką. Tyrimas publikuojamas žurnale Gamtos širdies ir kraujagyslių tyrimai.
LMU universitetinės ligoninės Insulto ir demencijos tyrimų instituto direktorius ir „SyNergy“ kompetencijos klasterio mokslininkas Dichgansas yra pagrindinis tyrimo, kurio metu buvo atliktas išsamus geno HTRA1 tyrimas, tyrėjas. Genas koduoja proteazę – fermentą, kuris reguliuoja tarpląstelinę matricą.
„Pasirodė, kad HTRA1 yra įvairių sutrikimų, įskaitant insultą ir smegenų smulkiųjų kraujagyslių ligas, rizikos genas“, – aiškina mokslininkas. Žmonės, paveldėję specifinius geno variantus, žymiai dažniau kenčia nuo tokių bėdų. Tačiau mechanizmai, kuriais grindžiama ši padidėjusi rizika, anksčiau nebuvo pakankamai suprasti.
Funkcijos praradimas ir sumažėjusi koncentracija
Naujajame tyrime mokslininkai užpildė svarbią šios žinių spragos dalį. Integruodami klinikinę ir genetinę informaciją iš didelių biobankų su tikslinių biocheminių eksperimentų rezultatais, jie ištyrė 78 HTRA1 variantų poveikį fermentinei proteazės funkcijai.
„Mums pavyko parodyti du nepriklausomus mechanizmus, kuriais retas ir įprastas geno variantas veikia širdies ir kraujagyslių riziką“, – apibendrina doktorantė Nathalie Beaufort, viena iš pagrindinių autorių.
Kai kurie reti HTRA1 variantai sumažina proteazės aktyvumą, kiti dažniau pasitaikantys variantai sumažina fermento koncentraciją kraujyje. „Mūsų rezultatai rodo, kad būsimose klinikinėse programose reikia atsižvelgti tiek į HTRA1 aktyvumą, tiek į HTRA1 koncentraciją“, – sako Beaufortas.
„Abu mechanizmai padidina insulto ir vainikinių arterijų ligos riziką“, – priduria podoktorantas Raineris Malikas, kitas pagrindinis tyrimo autorius. „Tačiau jie yra nepriklausomi vienas nuo kito ir turi skirtingą poveikį skirtingiems fenotipams.”
Pavyzdžiui, reti genų variantai, dėl kurių prarandamas proteazės aktyvumas, yra papildomai susiję su tam tikrais skeleto bruožais. Priešingai, įprastas variantas, turintis įtakos baltymų koncentracijai, sumažina migrenos ir tam tikrų degeneracinių akių ligų riziką.
Įtakojama ne tik širdies ir kraujagyslių ligų rizika
Naujos išvados taip pat turės įtakos būsimoms terapinėms strategijoms. Iš esmės širdies ir kraujagyslių ligų riziką galima sumažinti atkuriant HTRA1 aktyvumą arba padidinus HTRA1 koncentraciją.
„Tačiau, kaip rodo mūsų tyrimas, HTRA1 koncentracijos padidėjimas padidina su amžiumi susijusios geltonosios dėmės degeneracijos ir kitų tinklainės sutrikimų riziką”, – sako Malikas. Tai pabrėžia būtinybę kurti specifinius organams arba ląstelių tipui būdingus gydymo būdus.
„Iki šiol mokslininkai nagrinėjo ryšį tarp HTRA1 ir ligos dvejetainiais terminais”, – pažymi Dichgans. „Mūsų rezultatai rodo, kad svarbu atsižvelgti į HTRA1 aktyvumą kaip nuolatinį fenotipą.”
Ateityje mokslininkai ketina išsiaiškinti, kaip genų variantai veikia skirtingus ląstelių tipus ir audinius.