Kai 2021 m. gydytojai pradėjo vartoti vaistą sotorasibą, labai tikėdamiesi dėl naujoviško požiūrio į plaučių vėžį, į pensiją išėjęs medicinos technikas Donas Crosslinas buvo ankstyvas naudos gavėjas. Crosslin pradėjo vartoti vaistą tą liepą. Jo augliai sumažėjo, tada stabilizavosi.
Tačiau nors vaistas padėjo jam išlikti gyvam, jo šalutinis poveikis pamažu susiaurino jo gyvenimo ribas, sakė 76 metų Crosslinas, gyvenantis Okaloje, Floridoje: „Mano apetitas buvo minimalus. Esu labai silpnas. šunis ir šiek tiek pasivaikščioti, bet aš negaliu žaisti golfo nuo praėjusių metų liepos mėnesio“.
Jis svarsto, ar jam geriau sektųsi mažesnėmis dozėmis, bet aš darau tai, ką mano onkologas liepia daryti“, – sakė Crosslinas. Kiekvieną dieną jis išgeria aštuonias iš 120 miligramų tablečių, parduodamų Amgen prekės ženklu Lumakras.
Crosslin susirūpinimas yra FDA pastangų, kad vaistai nuo vėžio būtų mažiau toksiški ir veiksmingesni, esmė. Vaistų nuo vėžio tyrimai yra sukurti taip, kad būtų skatinamos didelės dozės, kurios vėliau tampa įprastine pacientų priežiūra. Atsižvelgdama į įrodymus, kad tūkstančiai pacientų suserga taip, kad praleidžia dozes arba nustoja vartoti vaistus – taip rizikuoja atsinaujinti jų vėžys – FDA pradėjo reikalauti, kad įmonės tiksliai nustatytų tinkamą dozę prieš pasiekiant pacientus.
Iniciatyva „Project Optimus“ buvo pradėta 2021 m., kai „Amgen“ siekė parduoti sotorasibą. Tuo metu pagrindinis FDA vaistų nuo vėžio reguliatorius Richardas Pazduras parašė redakcinį straipsnį. Naujosios Anglijos medicinos žurnalas teigė, kad Amgen 20 000 USD per mėnesį kainuojančio vaisto bandymus „sutrukdė tvirto dozės tyrimo trūkumas“.
FDA sąlyginai patvirtino sotorasibą, tačiau pareikalavo, kad Amgen atliktų tyrimą, kuriame pažymėta 960 mg dozė būtų palyginta su 240 mg doze. Lapkričio mėn. paskelbtas tyrimas parodė, kad 960 mg dozė galėjo suteikti pacientams vidutiniškai mėnesiu daugiau gyvenimo, tačiau sukėlė sunkesnį šalutinį poveikį nei mažesnė dozė.
„Amgen“ laikosi 960 mg dozės, nes atlieka tolesnius tyrimus, kad gautų galutinį vaisto patvirtinimą, sakė atstovė Elissa Snook ir pridūrė, kad viename tyrime dozė parodė pranašumą. Nesvarbu, ar tai mediciniškai pagrįsta, ar ne, didesnė dozė leidžia įmonei apsaugoti 75% pajamų iš vaisto, kuris praėjusiais metais Jungtinėse Valstijose atnešė beveik 200 mln.
Ir atrodo, kad FDA nieko negali padaryti.
„Yra FDA įgaliojimų spraga, dėl kurios pacientai gauna perteklines vaisto dozes už dideles išlaidas“, – sakė Markas Ratainas, Čikagos universiteto onkologas, siekęs tikslesnių vaistų nuo vėžio dozavimo. „Turėtume ką nors padaryti dėl to“.
Apsispręsti dėl dozės
Gali būti per vėlu FDA pakeisti sotorasibo dozę, nors iš esmės ji gali reikalauti naujo režimo prieš suteikdama galutinį patvirtinimą, galbūt 2028 m. Tačiau pagal projektą Optimus agentūra daro kažką dėl būsimų vaistų dozavimo gairių. Ji pabrėžia dozės optimizavimą susitikimuose su įmonėmis, ypač kai jos ruošiasi pirmą kartą išbandyti vaistus pacientams, sakė atstovė spaudai Lauren-Jei McCarthy.
„Kai kreipsitės į FDA su planu patvirtinti savo vaistą dabar, jie imsis dozavimo tyrimų“, – sakė Amerikos klinikinės onkologijos draugijos vyriausioji medicinos pareigūnė Julie Gralow. „Daugelis įmonių su tuo kovoja.
Taip yra daugiausia todėl, kad nauji reikalavimai padidina šešis mėnesius iki metų ir milijonus vaistų kūrimo išlaidų, sakė Julie Bullock, buvusi FDA vaistų apžvalgininkė, pasisakiusi už išsamesnius dozavimo tyrimus, o dabar yra vaistų kūrimo konsultacinės įmonės Certara vyresnioji viceprezidentė.
Iš dalies „Project Optimus“ parodo pastangas suvaldyti FDA pagreitinto patvirtinimo proceso, pradėto 1992 m., klaidas. Nors naujoviški vaistai pacientams pasiekiami greičiau, kai kurie vaistai pasirodė blankūs arba turėjo nepriimtiną šalutinį poveikį.
Tai ypač pasakytina apie naujesnes vėžio gydymo tabletes, sakė Emory universiteto farmakologijos profesorius Donaldas Harvey, kuris vadovavo arba prisidėjo prie daugiau nei 100 ankstyvosios fazės vėžio tyrimų.
Praėjusį mėnesį paskelbtas tyrimas Amerikos medicinos asociacijos žurnalas parodė, kad 41% vaistų nuo vėžio, kuriems suteiktas pagreitintas patvirtinimas nuo 2013 iki 2017 m., po penkerių metų nepagerino bendro išgyvenamumo ar gyvenimo kokybės.
Daugelis šių vaistų šlubuoja, nes turi būti skiriamos toksiškomis dozėmis, kad jie turėtų kokį nors poveikį, sakė Harvey ir pridūrė, kad sotorasibas gali veikti geriau, jei įmonė anksčiau būtų suradusi tinkamą dozę.
„Sotorasibas yra neįtikėtinai blogo vystymosi plakatas“, – sakė Harvey. Šis vaistas buvo pirmasis, nukreiptas į KRAS G12C mutaciją, kuri sukelia apie 15% plaučių vėžio atvejų, ir buvo laikoma „nepagydoma“, kol Kalifornijos universiteto San Francisko chemikas Kevanas Shokatas 2012 m. sugalvojo, kaip ją užpulti.
Atsižvelgiant į sotorasibo taikinio specifiškumą, Harvey teigė, kad Amgen galėjo rasti mažesnę dozę. „Vietoj to, jie laikėsi senojo modelio ir pasakė: „Mes didinsime dozę, kol pamatysime didelį šalutinį poveikį.” Jiems to daryti nereikėjo. Jiems tiesiog reikėjo daugiau patirties naudojant mažesnę dozę.”
Jeilio universiteto onkologas ir docentas Michaelas Grantas sakė, kad 960 mg dozė „tikrai sunki pacientams“. „Jie patiria daug pykinimo ir kitų GI šalutinių poveikių, kurie nėra malonūs. Tai kenkia jų gyvenimo kokybei.”
FDA savo sotorasibo apžvalgoje pažymėjo, kad I fazės tyrimų metu augliai susitraukė, kai buvo paveikta tik penktadalis pasirinktos 960 mg Amgen paros dozės. Vartojant visas tame ankstyvame tyrime išbandytas dozes, vaisto koncentracija kraujyje buvo maždaug tokia pati, o tai rodo, kad didesnėmis dozėmis vaistas dažniausiai tik sustiprino šalutinį poveikį, pvz., viduriavimą, vėmimą ir burnos opos.
Daugumos vaistų klasių I ir II kūrimo fazėse įmonės praleidžia daug laiko, kad nustatytų tinkamą dozę. „Niekas nesugalvotų duoti statino ar antibiotiko didžiausia toleruojama doze“, – sakė Ratainas.
Situacija skiriasi kuriant vaistus nuo vėžio, kurio požiūris atsirado dėl chemoterapijos, kuri pažeidžia kuo daugiau vėžio ląstelių ir sugriauna daug sveikų audinių. Paprastai pirmoje bendrovės vėžio vaistų tyrimų serijoje dozės didinamos mažose pacientų grupėse, kol maždaug ketvirtadalis jų sunkiai suserga. Tada ta „didžiausia toleruojama dozė“ naudojama pažangesniuose klinikiniuose tyrimuose ir nurodoma vaisto etiketėje. Kai vaistas yra patvirtintas, gydytojas gali „nukrypti nuo etiketės“ ir pakeisti dozę, tačiau daugumai tai daryti nelengva.
Pacientai gali suprasti, kad patirtis yra šiurkštesnė, nei skelbiama. Klinikinių tyrimų metu vėžio vaisto osimertinibo (Tagrisso) šalutinis poveikis buvo išvardytas kaip toleruojamas ir valdomas, sakė Jill Feldman, plaučių vėžiu serganti pacientė ir advokatė. „Tai mane nužudė. Po dviejų mėnesių, kai vartoju šį vaistą, numečiau 15 svarų, burnoje ir gerklėje atsirado opų, skrandžio problemų. Tai buvo siaubinga.”
Kai kurie specialistai bent jau reagavo į FDA nurodymus dėl sotorasibo. Kaiser Permanente sveikatos sistemoje plaučių vėžio specialistai pradeda nuo mažesnės vaisto dozės, sakė atstovas Stephenas Shivinsky.
Mažesnės dozės ir pajamos
Amgen aiškiai žinojo apie 240 mg dozės privalumus prieš prašydama FDA patvirtinimo: ji pateikė laikiną patento paraišką dėl šios dozės, kol agentūra suteikė 960 mg vaisto proveržio patvirtinimą. Atrodo, kad bendrovė neatskleidė patento paraiškos investuotojams ar FDA. McCarthy teigė, kad FDA įstatymais draudžiama aptarti savo sotorasibo reguliavimo planų detales.
Perėjus prie 240 mg dozės, „Amgen“ pajamos gali smarkiai pakenkti. Bendrovė parduoda vaistą už daugiau nei 20 000 USD per mėnesį 960 mg paros dozėmis. Kiekvienas pacientas, kuris galėtų išsiversti su ketvirtadaliu to, sumažintų bendrovės pajamas maždaug 180 000 USD per metus.
„Amgen“ atsisakė komentuoti patento klausimą arba suteikti pareigūnui galimybę aptarti dozavimo ir kainų klausimus.
Crosslinas, kurio pajamos priklauso nuo socialinio draudimo, negalėjo sau leisti 3000 USD per mėnesį, kuriuos „Medicare“ reikalavo sumokėti už sotorasibą, tačiau jis gavo pagalbą iš „Amgen“ ir labdaros organizacijos, kuri padengia išlaidas pacientams, kurių pajamos nesiekia tam tikrų pajamų.
Nors šis vaistas gerai veikė Crosslin ir kitus pacientus, bendras nedidelis jo poveikis plaučių vėžiui rodo, kad 5000 USD, o ne 20 000 USD, gali būti tinkamesnė kaina, sakė Ratainas.
Bendrovės III fazės klinikiniame tyrime, skirtame pažengusiems plaučių vėžiu sergantiems pacientams, sotorasibas išlaikė pacientus gyvus maždaug mėnesį ilgiau nei docetakselis – dabartinis labai toksiškas priežiūros standartas. Docetakselis yra generinis vaistas, už kurį Medicare moka apie 1 USD už injekciją. Bandymas buvo toks neįtikinamas, kad FDA išsiuntė Amgen atgal padaryti kitą.
Ratainas, atkaklus Amgen elgesio su sotorasibu kritikas, neseniai vykusiame Medicare ir Medicaid paslaugų centrų pareigūnams pasakė, kad jie turėtų mokėti už sotorasibą 240 mg per dieną. Tačiau CMS tai padarytų tik „jei pasikeistų FDA patvirtinta vaisto dozė“, sakė atstovas Aaronas Smithas.
Vaistų kompanijos paprastai nenori leisti pinigų tyrimams, tokiems kaip FDA užsakė sotorasibui. 2018 m. Ratain ir kiti tyrėjai atliko dozavimo tyrimą dėl prostatos vėžio vaisto abiraterono, kurį „Johnson & Johnson“ parduoda prekės ženklu Zytiga. Jie nustatė, kad išgerti vieną 250 mg tabletę su maistu buvo lygiai taip pat veiksminga, kaip keturias tabletes išgerti tuščiu skrandžiu, kaip nurodyta etiketėje.
Nors „J&J“ nepakeitė „Zytiga“ etiketės, tame tyrime gauti įrodymai buvo pakankamai tvirti, kad standartus nustatantis Nacionalinis visapusis vėžio tinklas galėtų pakeisti savo rekomendacijas.
Panašius tyrimus po pateikimo į rinką sunku atlikti, sakė Emory's Harvey. Pacientai nenori prisijungti prie tyrimo, kurio metu jiems gali tekti vartoti mažesnę dozę, nes dauguma žmonių linkę tikėti, kad „kuo daugiau, tuo geriau“, – sakė jis.
„Geriau, kad kiekvienas ras tinkamą dozę, kol vaistas nepasiekiamas rinkoje“, – sakė Harvey. „Geriau pacientui ir geriau įmonei, kuri gali parduoti daugiau gerų vaistų, jei pacientai neserga ir jų nebevartoja“.