Daugelis žmonių visame pasaulyje kenčia nuo lėtinės kepenų ligos (LPL), kuri kelia didelį susirūpinimą dėl jos tendencijos sukelti kepenų ląstelių karcinomą arba kepenų nepakankamumą. CLD būdingas uždegimas ir fibrozė. Tam tikros kepenų ląstelės, vadinamos kepenų žvaigždžių ląstelėmis (HSC), prisideda prie abiejų šių savybių, tačiau nėra visiškai aišku, kaip jos konkrečiai dalyvauja uždegiminiame atsake.
Straipsnyje, paskelbtame m FASEB žurnalasTokijo medicinos ir odontologijos universiteto (TMDU) mokslininkų vadovaujama komanda atskleidė su naviko nekrozės faktoriumi α susijusio baltymo A20, sutrumpinto iki A20, vaidmenį šiame uždegiminiame signalizavime.
Ankstesni tyrimai parodė, kad A20 turi priešuždegiminį vaidmenį, nes pelėms, kurioms trūksta šio baltymo, išsivysto sunkus sisteminis uždegimas. Be to, tam tikri genetiniai geno, koduojančio A20, variantai sukelia autoimuninį hepatitą su ciroze. Šis ir kitas paskelbtas darbas paskatino TMDU komandą domėtis, kaip A20 veikia HSC, kad galėtų paveikti lėtinį hepatitą.
„Sukūrėme eksperimentinę pelių liniją, vadinamą sąlyginiu išmušimu, kurioje maždaug 80–90 % HSC trūko A20 ekspresijos“, – sako tyrimo autorius dr. Sei Kakinuma. „Mes taip pat vienu metu ištyrėme šiuos mechanizmus žmogaus HSC ląstelių linijoje, vadinamoje LX-2, kad padėtume patvirtinti mūsų rezultatus su pelėmis.”
Tirdama šių pelių kepenis, komanda pastebėjo uždegimą ir lengvą fibrozę, negydant jų jokiu indukuojančiu agentu. Tai parodė, kad pastebėtas uždegiminis atsakas buvo spontaniškas, o tai rodo, kad HSC reikia A20 ekspresijos, kad būtų slopinamas lėtinis hepatitas.
„Naudodami metodą, vadinamą RNR sekos nustatymu, kad nustatytų, kurie genai buvo išreikšti, nustatėme, kad pelių HSC, neturinčios A20, rodė uždegimą atitinkančius ekspresijos modelius“, – aprašo dr. Yasuhiro Asahina, vienas iš vyresniųjų tyrimo autorių. „Šios ląstelės taip pat parodė netipinius chemokinų ekspresijos lygius, kurie yra svarbios uždegimą signalizuojančios molekulės.”
Dirbdami su LX-2 žmogaus ląstelėmis, mokslininkai atliko panašius stebėjimus kaip ir pelių HSC. Tada jie naudojo molekulinius metodus, kad išreikštų didelius A20 kiekius LX-2 ląstelėse, todėl sumažėjo chemokino ekspresijos lygis. Atlikdama tolesnį tyrimą, komanda nustatė konkretų mechanizmą, reguliuojantį šį reiškinį.
„Mūsų duomenys rodo, kad baltymą, vadinamą DCLK1, gali slopinti A20. Yra žinoma, kad DCLK1 aktyvuoja svarbų priešuždegiminį kelią, žinomą kaip JNK signalizacija, kuris padidina chemokinų kiekį”, – aiškina dr. Kakinuma.
DCLK1 slopinimas ląstelėse, kurių A20 ekspresija buvo numušta, lėmė daug mažesnę chemokino ekspresiją, o tai dar labiau patvirtina, kad A20 dalyvauja uždegime HSC per DCLK1-JNK kelią.
Apskritai šis tyrimas pateikia įtakingų išvadų, pabrėžiančių A20 ir DCLK1 potencialą naujame lėtinio hepatito terapijoje.