Mirtis nuo vėžio ar infekcijų gali įvykti, kai galimi gydymo būdai yra neveiksmingi. Įjungtas pregnano X receptorius (PXR) suaktyvina genų, koduojančių fermentus, metabolizuojančius išorines chemines medžiagas, įskaitant vaistus, ekspresiją. Dėl to labai sumažėja chemoterapijos, antivirusinių ir kitų vaistų veiksmingumas.
Užblokuoti PXR aktyvumą yra labai sunku, nes daugelis vaistų, kurie tyčia ar netyčia suriša baltymą, jį aktyvuoja. St. Jude vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai, siekdami geriau suprasti šį procesą, panaudojo cheminius ir struktūrinius PXR inhibitorių kūrimo tyrimus.
Išvados, paskelbtos m Gamtos komunikacijossuteikia naujų įžvalgų apie ryšį tarp junginių, kurie aktyvina PXR, ir tų, kurie blokuoja jo veiklą, o tai gali turėti įtakos kuriant veiksmingesnius gydymo būdus.
Toksiškų junginių pašalinimas iš mūsų kūnų yra gyvybiškai svarbus procesas, norint palaikyti bendrą sveikatą ir gerovę. Norėdami tai padaryti, žmogaus kūnas turi toksinų šalinimo sistemą. Baltymų šeima, vadinama citochromu P450, vaidina svarbų vaidmenį šiame procese; tačiau šie baltymai neskiria toksinų ir gerai apgalvotų terapinių priemonių.
Dažnai reikia didesnių vaistų dozių, kad šie baltymai pašalintų iš organizmo vaistus ir toksinus. Citochromo P450 baltymų kiekis padidėja, kai vaistas jungiasi prie atitinkamų jų reguliatorių, tokių kaip branduoliniai receptoriai, ir suaktyvina juos, o tai savo ruožtu suaktyvina citochromo P450 genų ekspresiją. Visų pirma, PXR reguliuoja centrinio vaisto metabolizmo veikėjo CYP3A4 ekspresiją.
PXR aktyvuoja vaistus šalinančius citochromo P450 smogikus
„PXR yra transkripcijos faktorius, reguliuojantis CYP3A4 geno ekspresiją, o kai vaistas jungiasi prie PXR ir jį aktyvuoja, jis padidina CYP3A4 reguliavimą“, – sakė atitinkamas autorius Taoshengas Chenas, Ph.D., Sent Džudo Cheminės biologijos ir terapijos katedra. „CYP3A4 metabolizuoja daugiau nei pusę rinkoje esančių vaistų, todėl aišku, koks jis svarbus.
CYP3A4 inhibitoriai, tokie kaip ritonaviras, buvo naudingi, kai buvo vartojami kartu su vaistu nuo SARS-CoV-2 Paxlovid, nes sustabdė jo veikliosios medžiagos nirmatrelviro per greitą metabolizmą CYP3A4. Tiesioginis PXR aktyvumo slopinimas yra alternatyvus sprendimas kontroliuoti vaistų metabolizmą CYP3A4. Jei vaistus metabolizuojantys baltymai, tokie kaip CYP3A4, yra samdomi nevykėliai, tada PXR yra mafijos bosas.
Tyrėjų iššūkis buvo įveikti kartų PXR evoliuciją, kuri pavertė baltymą ligandų laisvumo žmogumi. „Daugybė junginių gali prisijungti prie PXR”, – paaiškino Chenas.
„Yra net labai mažų junginių, kurie patys savaime yra neaktyvūs. Bet jei sujungsite kelis iš jų, jie gali prisijungti prie skirtingų PXR sričių ir kartu jį suaktyvinti.” Lankstumas, leidžiantis surišti tūkstančius skirtingų junginių, taip pat reiškia, kad norint slopinti jo funkciją, reikia gudraus prisilietimo.
Ankstesnis Chen laboratorijos darbas dėl PXR inhibitorių atradimo nustatė, kad inhibitorius SPA70 yra stiprus kandidatas. Tačiau kaip unikalių PXR galimybių liudijimą, labai nedideli SPA70 pakeitimai pavertė jį aktyvatoriumi, o ne inhibitoriumi. Šiame tyrime Chenas ir jo komanda panaudojo cheminius ir struktūrinius tyrimus, kad suprastų subtilių aktyvatoriaus ir inhibitorių surišimo skirtumų molekulinį pagrindą.
Struktūros tiksliai nurodo aktyvatorių / inhibitorių vartų sargą
Norėdami išspręsti šiuos skirtumus, mokslininkai naudojo rentgeno kristalografiją, kad gautų pirmąsias atomines PXR struktūras, sujungtas su inhibitoriumi, pateikdamos keturias naujas PXR struktūras su skirtingais inhibitoriais. Jie gali būti naudojami palyginti senas ir naujas PXR struktūras, sujungtas su aktyvatoriais, kurių cheminė struktūra yra beveik identiška inhibitoriams, kad būtų galima tiksliai nustatyti baltymų sritis, reguliuojančias PXR aktyvumą.
„Aktyvatoriaus ir inhibitorių struktūros yra labai panašios, išskyrus tai, kad aktyvatoriai sąveikauja su PXR regionu, kurį vadiname aktyvavimo funkcija-2, AF2”, – sakė Chenas. „Inhibitorius nesugebėjo veiksmingai sąveikauti.”
Atrodė, kad AF2 sritis yra labai svarbi nustatant, ar vaistas veiks kaip aktyvatorius ar inhibitorius. „Kai turite aktyvatorių, AF2 konformacija skiriasi nuo inhibitorių sukeltos konformacijos. Tai būtų palankesnė atitinkamai koaktyvatoriaus arba bendro represoriaus įdarbinimui”, – paaiškino Chen. „Taigi, tai beveik kaip vartų sargas“.
Remdamiesi informacija, gauta iš šių struktūrų, mokslininkai išsiaiškino, kad jie gali paversti vaistus tarp aktyvatoriaus ir inhibitoriaus, racionaliai pridėdami arba pašalindami molekulių dalis pagal nustatytas baltymo „karštąsias vietas“.
Chenas tikisi, kad šios išvados paskatins naujus veiksmingesnių PXR inhibitorių tyrimus, kurie galėtų būti naudojami siekiant užkirsti kelią PXR sukeltam vaistų metabolizmui.