Nauji vaistų kandidatai, skirti kraujo krešuliams, sukurti naudojant kompiuterinį vaistų kūrimą

Nauji vaistų kandidatai, skirti kraujo krešuliams, sukurti naudojant kompiuterinį vaistų kūrimą

Psichologija

Vanderbilto tyrėjų komanda sukūrė naują vaistų kandidatų seriją prieš sunkiai įveikiamus receptorius, susijusius su kraujo krešulių susidarymu. Tyrimui, kuriam vadovavo Jenso Meilerio, chemijos tyrinėtojo profesoriaus, Warreno neuromokslų centro vykdomojo direktoriaus, vaistų atradimo centro direktoriaus ir farmakologijos profesoriaus Craigo Lindsley bei Aileen M. Lange ir Annie Mary Lyle širdies ir kraujagyslių tyrimų profesorės Heidi Hamm laboratorijos ir farmakologijos profesorius, buvo paskelbtas m ACS farmakologija ir vertimo mokslas 2024 metų kovo mėnesį.

Kraujo krešuliai, trukdantys kraujo tekėjimui – trombozė – gali kamuoti bet ką ir susidaryti venose, pvz., plaučių embolijos atveju, arba arterijose, pavyzdžiui, širdies priepuolių ar insultų atveju. Nors trombozė nebūtinai yra mirtina, vien JAV per metus miršta nuo 100 000 iki 300 000 mirčių, susijusių su kraujo krešuliais iki pandemijos pradžios, tačiau tikėtina, kad nuo to laiko šis skaičius išaugo. Remiantis 2022 m. JK atliktu visos populiacijos tyrimu, COVID-19 infekcija padidina su kraujo krešuliu susijusių problemų riziką iškart po užsikrėtimo ir iki 49 savaičių po to.

Kraujo krešulių riziką didina tam tikri rizikos veiksniai, tačiau ją galima sumažinti vartojant vaistus, tokius kaip antitrombocitus, tačiau jie sukelia nepageidaujamą šalutinį poveikį. Naujesni metodai nukreipti į trombocitus, kurie yra esminiai kraujo krešulių susidarymui, apima proteazės aktyvuojamą receptorių 4; Naujausi Vanderbilt laboratorijų ir kitų duomenys rodo, kad PAR4 taip pat gali būti veiksmingas vaistas nuo uždegiminių ligų, tokių kaip inkstų pažeidimas ir Alzheimerio liga.

Tačiau, nepaisant akivaizdaus patrauklumo, PAR4 sunku nukreipti. Ląstelės paviršiaus receptorius, PAR4, suaktyvinamas, kai proteazė, vadinama trombinu, suskaido jo uodegą, kuri atskleidžia „naują“ uodegą (vadinamą pririštu ligandu), kuri sąveikauja su kitomis PAR4 dalimis. Kadangi receptoriaus ligandas yra prijungtas prie paties receptoriaus, pasirodė sunku sukurti PAR4 inhibitorių, kuris galėtų nukonkuruoti pririštą ligandą ir slopinti PAR4.

„Pagrindinė techninė naujovė atsirado dėl itin didelių bibliotekų atrankos pritaikymo kompiuteriniam vaistų kūrimui, o tai leido mums patikrinti milijardus į vaistus panašių molekulių in silico, siekiant nustatyti jų biologinį aktyvumą“, – sakė Shannon Smith, buvęs universiteto absolventas. Meilerio laboratorija ir pirmasis šio straipsnio autorius.

Autoriai naudojo kompiuterinį modeliavimą, kad „prijungtų“ 129 milijonus junginių prie kompiuterinio PAR4 modelio. Ekrane nustatyti nauji antagonistai buvo patobulinti naudojant medicininę chemiją Lindsley laboratorijoje ir buvo tiriami dėl biologinio receptorių slopinimo. Nors šio tipo ekrano naudojimas nėra naujas, toks ekranas niekada nebuvo atliktas naudojant baltymą be žinomos struktūros – tik su žinomos kristalinės struktūros baltymais.

„Kadangi tuo metu nebuvo jokios eksperimentinės PAR4 struktūros, mes panaudojome PAR4 modelį ir vis tiek galėjome sėkmingai sukurti biologinio aktyvumo junginių seriją“, – sakė Smithas. „Tai atveria galimybes kurti struktūrinius, kompiuterinius vaistus, skirtus daugeliui tikslų be eksperimentinių struktūrų.

PAR4 ligandai, gauti iš šio ekrano, sudaro naują seriją, kurios farmakologija skiriasi nuo ankstesnių PAR4 ligandų šeimų. Autoriai naudos naują seriją, kad toliau tirtų PAR4 struktūrą ir funkciją bei kaip patys ligandai sąveikauja su receptoriumi ir jį slopina. Galiausiai jie tikisi, kad jų darbas parodys kitiems tyrėjams, kad PAR4 ir kitus panašius receptorius nėra taip sunku nukreipti, kaip jie galėjo iš pradžių pagalvoti.

„Gebėjimas blokuoti PAR4 aktyvumą gali suteikti terapinį metodą daugeliui lėtinių ligų, įskaitant širdies ligas ir insultą, taip pat uždegimines būsenas, tokias kaip Alzheimerio liga”, – sakė Hammas. „Šis proveržis yra nepaprastai jaudinantis.”