Mokslininkai iš Yong Loo Lin medicinos mokyklos, Nacionalinio Singapūro universiteto (NUS Medicina), paskelbė apžvalgą apie BH3 mimetikus – naują vaistų klasę, kuri keičia ūminės mieloidinės leukemijos (AML), vienos agresyviausių ir gydymui atspariausių kraujo vėžio formų, gydymo sistemą. Kūrinys publikuotas m „Nature Reviews“ klinikinė onkologija.
AML jau seniai meta iššūkį gydytojams, nes leukemijos ląstelės išvengia ląstelių mirties per daug ekspresuodamos BCL-2 šeimos baltymus. Sveikose ląstelėse jie turi įmontuotą savaiminio naikinimo programą, vadinamą apoptoze, kurią kontroliuoja baltymų šeima, vadinama BCL-2 baltymais.
AML išgyvena slopindama apoptozę, todėl piktybinės ląstelės gali atsispirti standartinei chemoterapijai. BH3 mimetikai yra mažų molekulių inhibitoriai, kurie tiesiogiai nukreipia šiuos išgyvenimo baltymus, atkuria apoptozinio kelio pusiausvyrą ir leidžia vėžio ląstelėms mirti.
Iki šiol sėkmingiausias iš šių vaistų yra venetoklaksas, labai selektyvus BCL-2 inhibitorius. Klinikiniai tyrimai parodė, kad kartu su standartinėmis priežiūros terapijomis, tokiomis kaip hipometilinimo agentai (HMA) arba mažos citarabino dozės (LDAC), venetoklaksas pasiekia žymiai geresnius remisijos ir išgyvenamumo rezultatus.
Šiuos derinius jau patvirtino JAV Maisto ir vaistų administracija (FDA), skirta naujai diagnozuotiems 75 metų ir vyresniems AML pacientams arba tiems, kurie laikomi netinkamais intensyviai chemoterapijai.
Docentas Alanas Premas Kumaras iš Farmakologijos katedros ir NUS medicinos NUS vėžio tyrimų centro, kartu su docentu Courtney DiNardo, Teksaso universiteto MD Andersono vėžio centro (JAV) vadovavęs, sakė: „Venetoklaksas pakeitė gydymo aplinką pacientams, kuriems anksčiau buvo per daug intensyvus chemoterapinis gydymas. gydymas, kuris žymiai pagerina jų remisijos tikimybę ir išlikimas“.
Grupės išvadose pateikiama išsami BH3 mimetikų klinikinio poveikio apžvalga ir pateikiamos ateities kryptys, kaip optimizuoti jų naudojimą.
Kad padarytų išvadas, tyrėjų komanda atliko išsamią daugiau nei 1000 recenzuotų straipsnių apžvalgą, įvertindama 236 aukštos kokybės publikacijas. Analizėje buvo nagrinėjami atsparumo vaistams mechanizmai, terapinis BH3 mimetikų poveikis, profiliavimo metodų pažanga ir naujos kartos gydymo strategijų kūrimas.
Apžvalgoje pabrėžiamos kelios svarbios išvados apie BH3 mimetikus ir jų vaidmenį gydant ūminę mieloidinę leukemiją. Šie vaistai turi stiprų priešvėžinį aktyvumą, veiksmingai slopindami išgyvenamuosius BCL-2 baltymus ir įrodydami, kad jie gali išnaikinti net nesidalijančias leukemijos ląsteles su sudėtingomis mutacijomis.
Klinikiniu požiūriu venetoklaksas jau pakeitė gydymą, ypač vyresnio amžiaus ar netinkamiems pacientams, kurie anksčiau buvo laikomi per silpnais intensyviai chemoterapijai.
Jo sėkmė taip pat paskatino kurti keletą naujų vaistų derinių, skirtų tolesniam rezultatams pagerinti. Tačiau venetoklaksas nėra vaistas nuo visų. Daugelis pacientų atsinaujina, nes vėžio ląstelės keičia savo išgyvenimo priklausomybę nuo kitų baltymų, tokių kaip MCL-1 arba BCL-xL, arba atsiranda genų, tokių kaip TP53, KRAS ir FLT3, mutacijos.
„Vėžio ląstelės yra labai prisitaikančios, o atsparumas terapijai tebėra didžiausia AML gydymo kliūtis“, – paaiškino Donavan Jia Jie Tan, NUS Medicine pirmojo kurso medicinos studentė ir tyrimo bendraautorė.
„Taikydami kelis kelius vienu metu – naudodami naujus vaistus, kombinuotus režimus ar pažangias vaistų tiekimo sistemas – galime uždaryti pabėgimo kelius ir pagerinti gydymo reakcijų patvarumą.
„Tokios priemonės kaip BH3 ir mitochondrijų profiliavimas dabar atveria kelią gydymo strategijoms, pritaikytoms kiekvieno paciento vėžio biologijai, todėl gydytojai gali numatyti atsaką ir individualiai patobulinti priežiūrą“, – sakė dr. Lam Hiu Yan, daktaro Kumaro grupės mokslinis bendradarbis ir kitas tyrimo bendraautoris.
„Ši informacija gali padėti gydytojams numatyti, ar venetoklaksas bus veiksmingas, ar turėtų būti naudojami alternatyvūs BH3 mimetikai, skirti MCL-1 arba BCL-xL.”
„AML gydymo ateitis slypi personalizavime”, – sakė docentas Kumaras. „Vietoj universalaus požiūrio dabar galime pritaikyti terapiją prie kiekvieno paciento biologijos, pagerinti veiksmingumą ir sumažinti nereikalingą toksiškumą.
Profesorius Chng Wee Joo, Yong Loo Lin NUS medicinos medicinos onkologijos profesorius ir Nacionalinio universiteto vėžio instituto (Singapūras) Hematologijos-onkologijos skyriaus Hematologijos skyriaus vyresnysis konsultantas, kuris nedalyvavo tyrime, pridūrė: „Dabar galime pasiūlyti ŪML pacientams, ypač vyresnio amžiaus suaugusiesiems ir tiems, kurie turi veiksmingą terapiją.
„Remisijos ir išgyvenamumo pagerėjimas, kurį matome, būtų buvę neįsivaizduojami dar prieš dešimtmetį. Kitas žingsnis – toliau tobulinti šiuos gydymo būdus, kad jie būtų tikslesni ir prieinamesni pacientams visame pasaulyje. Vykdydami tyrimus tikimės, kad anksčiau greitai mirtina liga taps lengviau valdoma lėtine liga.”
Prof. Chng taip pat yra viceprezidentas (biomedicinos mokslų tyrimai), NUS prezidento pavaduotojo biuras (moksliniai tyrimai ir technologijos) ir Singapūro vėžio mokslo instituto vyresnysis tyrėjas, NUS.
Vykdomi klinikiniai tyrimai tiria venetoklaksą kartu su naujais agentais, tokiais kaip FLT3 inhibitoriai ir CD47 tiksliniai vaistai, kurie gali suteikti naudos daugiau pacientų grupių. Taip pat tiriami kiti BH3 mimetikai, skirti MCL-1 ir BCL-xL.