La Jolla imunologijos instituto (LJI) mokslininkai atskleidė, kaip neįprasta T ląstelių populiacija gali sukelti žalingą uždegimą žmonėms, sergantiems opiniu kolitu – autoimunine liga, pažeidžiančia storąją žarną.
Jų naujas tyrimas, neseniai paskelbtas m Gamtos imunologijayra pirmasis, parodantis ryšį tarp „kamieninių“ T ląstelių ir opinio kolito žmonėms.
„Mes radome T ląstelių populiaciją, kuri gali būti svarbi sergant ligomis ir gali prisidėti prie opinio kolito sergančių pacientų atkryčio“, – sako LJI William K. Bowes išskirtinis profesorius, medicinos mokslų daktaras Panduranganas Vijayanandas, kuris kartu vadovavo tyrimui su LJI profesoriumi Mitchellu Kronenbergu, Ph.D.
Tyrėjai tikisi vieną dieną nukreipti šią T ląstelių populiaciją per vaistų terapiją. „Šios ląstelės gali būti labai svarbus tikslas gydant opinį kolitą ir galbūt kitas autoimunines ligas”, – sako Kronenbergas.
Opinio kolito kilmės tyrimas
T ląstelės paprastai padeda organizmui kovoti su patogenais, tokiais kaip virusai ir bakterijos. Sergant autoimuninėmis ligomis, organizmo T ląstelės klaidingai pradeda atakuoti sveikus žmogaus audinius. Pacientams, sergantiems opiniu kolitu, T ląstelės sukelia lėtinį storosios žarnos uždegimą, sukeliantį niokojantį audinių pažeidimą ir galimai gyvybei pavojingas komplikacijas. Maždaug pusė pacientų reaguoja į gydymą, tačiau ligos recidyvas yra labai dažnas.
Naujam tyrimui LJI komanda sujungė savo imunologijos, ląstelių biologijos ir genomikos žinias, kad atsakytų į svarbų klausimą: iš kur atsiranda visos šios kenksmingos T ląstelės?
Tipiškos T ląstelės sąveikauja su savo taikiniais (pvz., virusų antigenais) ir ilgainiui tampa disfunkcinės arba net miršta po pakartotinio stimuliavimo. Kūnas nori, kad T ląstelės susilpnėtų savo atsaką arba mirtų atlikusios savo darbą. Tai užtikrina, kad T ląstelės neužsikabins ir nesukels jokio pašalinio uždegimo.
Tačiau į kamienines T ląstelės pateko į jaunystės šaltinį. „Šios ląstelės gali savaime atsinaujinti ir gali sukelti daugiau į kamienines ląsteles, tačiau jos taip pat gali sukelti tikrai patogeniškas ląsteles”, – sako Kronenbergas.
Vienas iš kai kurių kamieninių ląstelių ir į kamienines T ląsteles identifikuojančių savybių yra genas, vadinamas TCF1, kuris veikia branduolyje ir kontroliuoja daugelio kitų genų ekspresiją. Ankstesniuose tyrimuose mokslininkai atrado, kad šios į kamienines T ląstelės yra paplitusios autoimuninių ligų, įskaitant diabetą ir opinį kolitą, gyvūnų modeliuose.
Tyrėjai ištyrę genus, kuriuos išreiškia šios kamieninės T ląstelės, jie nustatė, kad TCF1 genas yra skiriamasis bruožas, išskiriantis šias ląsteles nuo kitų tipų T ląstelių.
Žvilgsnis į žmones iš arčiau
LJI mokslininkai turėjo daugiau sužinoti apie šias į kamienines T ląsteles ir jie turėjo žinoti, ar šios ląstelės gali būti atsakingos už T ląstelių aktyvacijos palaikymą sergant lėtinėmis ligomis, tokiomis kaip opinis kolitas žmonėms.
LJI komanda išanalizavo žmonių, sergančių opiniu kolitu, gaubtinės žarnos audinių mėginius. Jie atidžiai ištyrė atskirus T ląstelių transkriptus iš tūkstančių ląstelių, kurie jiems pasakė, kurie genai buvo aktyvūs T ląstelėse.
Tai leido mokslininkams nustatyti skirtingus T ląstelių pogrupius, esančius sergančiame audinyje. Pacientams, sergantiems opiniu kolitu, storojoje žarnoje buvo daug kamieninių T ląstelių populiacijos. Šios ląstelės buvo ypač paplitusios uždegiminiuose storosios žarnos regionuose.
Šis koreliacinis atradimas nebūtinai reiškė, kad kamieninės ląstelės sukelia ligą. Norėdami išsiaiškinti, ar jie buvo kaltininkai, mokslininkai kreipėsi į gyvūnų modelius ir ištyrė T ląstelių genomus pelių, sergančių kolitu, žarnyne. Jie nustatė, kad kamieninės ląstelės greičiausiai buvo kelių tipų patogeninių T ląstelių pirmtakai arba šaltinis.
Tyrėjai taip pat parodė, kad jie gali sukelti opinį kolitą, pakartotinai perkeldami į kamienines T ląsteles į sveikų pelių rinkinius. Ląstelių gebėjimas išlaikyti patogeninį potencialą iliustruoja jų „kamieninę“ funkciją.
Tada tyrėjai pakeitė kai kurias į kamienines T ląsteles, kad būtų daug mažiau „kamieninės“, pašalindami TCF1 geną. Kai jie perkėlė šias ląsteles į opinio kolito pelių modelius, pelėms sumažėjo patogeninių T ląstelių.
Pelės duomenys sustiprino mintį, kad šios į kamienines ląsteles taip pat gali sukelti opinis kolitas ir sukelti atkryčius žmonėms.
„Pelės kolito modelyje galėtume parodyti, kad ligai palaikyti reikalingos į kamienines T ląstelės“, – sako Kronenbergas. „Šios ląstelės gali būti tas dalykas, kuris nuolatos maitina ugnį pakartotinio antigeno stimuliavimo sąlygomis.”
Tyrėjai pabrėžia, kad dabartinės išvados yra pagrindiniai mokslo atradimai. „Jiems reikia išsamaus patvirtinimo, kad jie galėtų padėti žmonėms gydyti”, – sako Vijayanand.
Vijayanand ypač domisi į kamienines T ląsteles tirti, ypač pacientams, sergantiems opiniu kolitu, kurie atsinaujina. Tuo pačiu metu jis vadovauja tyrimams, siekdamas išsiaiškinti, kaip galiausiai nukreipti šias ląsteles.
Kronenbergas tikisi, kad tyrimai gali paskatinti naujus opinio kolito gydymo būdus, kurie padės daugiau pacientų ir sumažins atkryčio riziką. Jis sako, kad naujas į kamienines T ląstelių supratimas taip pat gali padėti išsiaiškinti kitų autoimuninių ligų kilmę.