Daugelis iš vidurinės mokyklos biologijos pamokų prisimename, kad mitochondrijos yra ląstelės „elektrinės“. Šios mažos pupelės formos struktūros paverčia maistines medžiagas iš maisto į ATP – ląstelės „energijos valiutą“. Ląstelės išleidžia šią valiutą kiekvieną kartą, kai atlieka pagrindinę ląstelių veiklą, nesvarbu, ar tai yra atminties kodavimas nervų ląstelėse, ar kepenų ląstelių detoksikacija.
Ši istorija yra tikra, bet neišsami. Ląstelėms gyventi reikia ne tik energijos, bet ir statybinių blokų – žaliavų, iš kurių būtų galima kopijuoti savo komponentus, kad joms augant ir dalijantis kiekviena nauja ląstelė gautų visą ir vienodą dalių dalį.
Daugelį metų nebuvo aišku, kurioje kameroje yra pagaminti šie statybiniai blokai. Tačiau per pastarąjį dešimtmetį mokslininkai sužinojo, kad mitochondrijos taip pat kontroliuoja šį procesą. Užuot naudoję maistines medžiagas ATP gamybai, mitochondrijos gali jas panaudoti, kad sukurtų ląstelių statybinius blokus, kurie sudarys DNR, naujus baltymus ir naujas ląstelių membranas.
Kaip mitochondrijos pasirenka, kurį iš šių dviejų priešingų kelių pasirinkti?
„Tai buvo klausimas, į kurį norėjome atsakyti“, – sako Craigas Thompsonas, MD, Vėžio biologijos ir genetikos programos narys Sloan Kettering instituto memorialiniame Sloan Kettering vėžio centre (MSK) ir vyresnysis naujo paskelbto dokumento autorius. 2024 m. lapkričio 6 d Gamta. „Kaip mitochondrijos subalansuoja šias dvi pagrindines funkcijas, kurias jos atlieka visoms mūsų kūno ląstelėms?
Įprastomis aplinkybėmis, sako jis, ląstelėms lengva suderinti savo balansus. Kai maistinių medžiagų yra daug – kai mūsų ląstelės gauna visų joms reikalingų maistinių medžiagų, o vėliau kai kurias – ląstelės gali panaudoti šias maistines medžiagas, kad pakankamai aprūpintų ATP, taip pat sudarytų pakankamai ląstelių statybinių blokų augimui ir dalijimuisi.
Bet kas nutinka streso metu, kai trūksta maistinių medžiagų, o tiek ATP, tiek ląstelių statybinių blokų poreikis yra didelis? Niekas nežinojo atsakymo į šį klausimą.
Kaip ląstelės išgyvena streso metu
Kad įvertintumėte dilemą, su kuria susiduria ląstelė, daktaras Thompsonas sako, apsvarstykite, kas atsitinka, kai įsipjaunate.
„Ima plūsti kraujas, o kartu su juo ir maistinės medžiagos, kurios paprastai palaiko audinius. Ląstelės dabar patiria stresą. Joms skubiai reikia ATP, skirto gijimo procesui, taip pat skubiai reikia naujų atsargų, kad būtų atkurtas pažeistas audinys. Nebuvo aišku, kaip ląstelė sprendžia tarp šių konkuruojančių reikalavimų.
Savo naujajame dokumente daktaras Thompsonas ir jo kolegos itin išsamiai parodo, kaip mitochondrijos sprendžia šią nerimą keliančią problemą. Per dramatišką ir dinamišką fizinės ir cheminės transformacijos procesą mitochondrijos sudaro atskiras subpopuliacijas, kurios yra specializuotos, kad patenkintų kiekvieną konkuruojantį poreikį.
Galutinis rezultatas yra beveik tobulas darbo pasidalijimas, kai viena subpopuliacija aprūpinta ATP gamybos mechanizmais, o viena subpopuliacija – naujų ląstelių struktūrų kūrimo mechanizmais.
Naujos išvados ne tik atsako į pagrindinį klausimą apie ląstelių biologiją, bet ir turi tiesioginės reikšmės vėžio supratimui – įtempto biologinio įvykio įkūnijimui.
Obuolių pyrago analogija
Dr. Thompsonas ir jo kolegos, vadovaujami doktorantūros mokslų daktaro Keunwoo Ryu, laboratorijoje, pradėjo klausdami, kas atsitiktų, jei ląstelės patektų į stresinę situaciją, kai, pavyzdžiui, yra mažai maistinė gliukozė ir kartu didelis ATP poreikis. Galite įtarti, kad ląstelės norėtų gaminti ATP ląstelių statybinių blokų gamybos sąskaita. Tačiau tai nėra tai, ką mokslininkai nustatė.
„Padidėjusi ATP paklausa jokiu būdu nepakenkė ląstelių gebėjimui gaminti kitas augimui reikalingas molekules“, – sako dr. Thompsonas.
Tai buvo labai keista išvada, kuri atrodė „pažeidžianti termodinamikos įstatymus“, – priduria jis.
Atrodytų, kad kepėjas pradėjo nuo ingredientų, kad pagamintų vieną 12 colių obuolių pyragą, bet kepimo pabaigoje turėtų du 12 colių pyragus. Tai pasakė mokslininkams, kad vyksta kažkas labai neįprasto.
Nauji tyrimai rodo, kad P5CS fermentas kontroliuoja mitochondrijų darbo pasidalijimą
Vienas užuomina į paslaptį, kaip mitochondrijos gali atlikti dvi funkcijas vienu metu, atsirado pažiūrėjus, kurie fermentai yra bendri tarp dviejų skirtingų būdų. Jie rado tik vieną: fermentą, vadinamą P5CS.
„P5CS yra tam tikras „linchpin“ baltymas, būtinas norint nuspręsti tarp šių dviejų būdų“, – aiškina dr. Thompsonas.
Kai komanda išsamiau ištyrė, ką P5CS veikė įtemptose ląstelėse, jie pamatė, kad atskiri P5CS fermentai susijungė, kad sudarytų ilgus siūlus. Tačiau keista, kad siūlai susiformavo tik vienoje mitochondrijų subpopuliacijoje; kitoje jų nebuvo.
Mitochondrijų subpopuliacija su P5CS gijomis žymiai skyrėsi kitais būdais. Paprastai mitochondrijose, kurios gali gaminti ATP, vidinė mitochondrijų membrana sudaro sudėtingas sulankstytas struktūras, vadinamas cristae, kurios dažnai matomos vadovėliuose pateiktose mitochondrijose. Tačiau mitochondrijose, kuriose gausu P5CS, kristų nebuvo.
Atlikus tolesnį tyrimą, paaiškėjo, kad dvi subpopuliacijos visiškai atskyrė savo vaidmenis: viena populiacija tapo supaprastinta tik ATP gamybai, o kita – naujų ląstelių statybinių blokų gamyba.
Esminis šio darbo pasidalijimo rezultatas yra tai, kad kiekviena subpopuliacija geriau atliko savo darbą, o tai padeda paaiškinti, kodėl tos originalios įtemptos ląstelės sugebėjo pagaminti pakankamai ATP ir pakankamai statybinių blokų, kad išgyventų ir augtų stresinėmis sąlygomis.
Netikėtas atradimas apie mitochondrijų dalijimąsi ir sintezę
Bet kaip iš pradžių atsiranda dvi skirtingos subpopuliacijos? Štai čia istorija tampa dar patrauklesnė. Mokslininkai dešimtmečius žinojo, kad mitochondrijos yra labai dinamiškos organelės. Jie išgyvena sintezės ir dalijimosi įvykius, kurių metu atskiros mitochondrijos susijungia, o paskui atsiskiria, vėl ir vėl.
Mokslininkai iškėlė hipotezę, kad sintezės ir dalijimosi įvykiai yra būtini norint perdirbti mitochondrijų komponentus, pažeistus dėl didelio ATP susidarymo proceso. Tai gali būti tiesa. Tačiau šis naujas tyrimas rodo, kad sintezės ir dalijimosi procesas taip pat reikalingas norint atskirti P5CS gijas į vieną subpopuliaciją, o ATP gamybos mašinas – į kitą.
„Tai buvo staigmena“, – sako daktaras Thompsonas. „Manau, kad tai pirmas kartas, kai kas nors įrodė, kad mitochondrijų sintezė ir dalijimasis yra būtini norint atskirti mitochondrijų funkcijas į subpopuliacijas.
Kaip šis mitochondrijų atradimas yra susijęs su vėžio ląstelėmis
Kodėl tai aktualu vėžiui? Na, kaip žino visi, dirbantys šioje srityje, vėžio ląstelės gali išgyventi stresinėmis sąlygomis, kurios paprastai naikina normalias ląsteles. Pavyzdžiui, vėžio ląstelės gali išgyventi pačiame naviko centre, kur trūksta maistinių medžiagų ir deguonies. Jokia paprasta ląstelė to negali padaryti.
Norėdami sužinoti, ar mitochondrijų pokyčiai vyksta vėžio kontekste, daktaras Thompsonas ir jo kolegos ištyrė kasos vėžio, vieno agresyviausių vėžio formų, audinių mėginius. Žinoma, augliai susikūrė atskiras mitochondrijų subpopuliacijas, o aplinkiniai normalūs audiniai – ne.
„Atrodo, kad šie mitochondrijų pokyčiai skatina vėžio progresavimą, bent jau sergant kasos latakų adenokarcinoma“, – sako daktaras Thompsonas. Jo komanda dabar ieško, ar šis atradimas galioja ir kitoms vėžio rūšims.
Jie taip pat nori ištirti, kaip šie mitochondrijų pokyčiai gali būti vėžio progresavimo pagrindas. „Gali būti, kad jie skatina vėžio ląstelių gebėjimą metastazuoti arba plisti”, – sako jis.
Galimas ryšys netgi su senėjimu. „Manome, kad šios mitochondrijų dinamikos supratimas bus labai svarbus norint suprasti, kaip galėtume palengvinti audinių atstatymą ir regeneraciją senstant“, – sako dr. Thompsonas. „Kai matome šiuos mitochondrijų pokyčius, ar tai yra ženklas, kad audinys patiria stresą? Mes taip pat nagrinėjame šią idėją.”