Du ankstyvosios fazės klinikiniai tyrimai, kuriuos 2024 m. Amerikos klinikinės onkologijos draugijos (ASCO) metiniame susitikime pristatė Teksaso universiteto MD Andersono vėžio centro mokslininkai, rodo daug žadančius atsakus ir saugumo profilius pacientams, kuriems buvo iš anksto pažengę kietieji navikai.
Tyrimai buvo pristatyti žodinėje abstrakčioje sesijoje, kurioje buvo akcentuojamas naujų molekuliškai nukreiptų agentų kūrimas.
Naujas antikūnų ir vaistų konjugatas, nukreiptas į CEACAM5, rodo aktyvumą pažengusiame gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžyje
Preliminarūs I fazės tyrimo, kurio metu buvo vertinamas naujas antikūnų ir vaistų konjugatas (ADC) M9140, duomenys parodė, kad jis buvo skatinamas intensyviai gydytiems pacientams, sergantiems progresavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Tyrimą pristatė pagrindinis tyrėjas Scottas Kopetzas, medicinos mokslų daktaras, virškinimo trakto medicininės onkologijos profesorius ir transliacinės integracijos viceprezidentas.
Tyrimo metu buvo gydoma 40 pacientų iš JAV, Europos ir Japonijos septyniais skirtingais dozių lygiais. Iš jų 10% patyrė dalinį atsaką ir 42,5% pasiekė stabilią ligą. Preliminarus išgyvenamumas be ligos progresavimo yra 6,7 mėnesio, o rezultatai rodo, kad M9140 gali pasiūlyti galimą naują šios ligos gydymo metodą.
„Pacientai, sergantys pažengusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, paprastai susiduria su sudėtinga prognoze, todėl labai reikia naujų gydymo galimybių”, – sakė Kopetzas. „Daugelio šių pacientų teigiamas atsakymas mane skatina ir nekantriai laukiu vykstančio tyrimo rezultatų.
M9140 yra pirmasis ADC, turintis topoizomerazės 1 inhibitoriaus naudingą apkrovą, skirtas nukreipti į ląstelės paviršiaus baltymą CEACAM5, kuris randamas daugiau nei 90% gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio atvejų.
Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo hematologiniai, įskaitant neutropeniją, trombocitopeniją ir anemiją. Pažymėtina, kad nebuvo pranešimų apie intersticinę plaučių ligą ar toksinį poveikį akims, kurie paprastai yra susiję su panašiais ADC. Duomenys rodo, kad M9140 saugumo profilis yra valdomas, todėl mokslininkai nustato didžiausią toleruojamą 2,8 mg/kg dozę, o tolimesniam tyrimui rekomenduojamos dozės yra 2,4 ir 2,8 mg/kg.
Tolesnis vertinimas vyksta atsitiktinių imčių išplėtimo tyrime, siekiant nustatyti ilgalaikį šio gydymo potencialą ir veiksmingumą.
USP1 inhibitorius rodo kontroliuojamą saugumo profilį ir ankstyvo priešnavikinio aktyvumo požymius pacientams, sergantiems metastazavusiais solidiniais navikais
Pirmieji RO7623066 – pirmojo klasėje ubikvitinui specifinės peptidazės 1 (USP1) inhibitoriaus – I fazės bandymo su žmonėmis duomenys rodo daug žadantį saugumo profilį kaip vienintelį agentą ir ankstyvo priešnavikinio aktyvumo požymius. pacientams, sergantiems pažengusiais solidiniais navikais. Duomenis pateikė Timothy Yap, MBBS, Ph.D., tiriamosios vėžio terapijos profesorius ir MD Andersono terapijos atradimų skyriaus viceprezidentas ir klinikinės plėtros vadovas.
Tyrimo metu mokslininkai pastebėjo dalinį atsaką vienam pacientui, sergančiam pažengusiu kiaušintakių vėžiu, o 5 iš 29 (17 %) pacientų liga buvo stabili ilgiau nei 16 savaičių. Remiantis ikiklinikiniais duomenimis, preliminarus klinikinis priešnavikinis RO7623066 derinio su PARP inhibitoriumi olaparibu aktyvumas buvo susijęs su BRCA1 mutacijos būkle.
„RO7623066 parodė valdomo saugumo profilį kartu su olaparibu ir ankstyvais priešnavikinio aktyvumo signalais pacientams, sergantiems metastazavusiais solidiniais navikais”, – sakė Yap. „Šiuo metu vyksta tolesnis RO7623066 ir olaparibo derinio vertinimas, siekiant nustatyti rekomenduojamą dozę išplėsti ir rekomenduojamą II fazės dozę.”
RO7623066 arba KSQ-4279 yra oralinė, selektyvi, maža molekulė, nukreipta į USP1, deubikvitinuojantį fermentą, reguliuojantį transliacijos sintezę ir Fanconi anemijos DNR atstatymo kelius.
Tyrime dalyvavo 70 iš anksto stipriai gydytų pacientų, sergančių pažengusiais solidiniais navikais, trijose grupėse, įskaitant dozės didinimo tyrimus, tiriant RO7623066 kaip vieną vaistą kartu su olaparibu ir kartu su chemoterapija karboplatina.
Dažniausias šalutinis poveikis vartojant vieną vaistą ir kartu su olaparibu buvo anemija. Dažniausi trečio ar aukštesnio laipsnio nepageidaujami reiškiniai buvo hiponatremija vartojant vieną vaistą ir anemija kartu su olaparibu. Tiek dozės nutraukimo, tiek vaisto vartojimo nutraukimo dažnis buvo mažas. Tolesnis RO7623066 derinio su olaparibu vertinimas vyksta ir imamos papildomos priemonės anemijai spręsti.
Farmakokinetikos ir farmakodinamikos duomenys rodo, kad vaistas veiksmingai nukreipė USP1, kaip ir tikėtasi, esant beveik dozei proporcingam poveikiui.