La Jolla imunologijos instituto (LJI) mokslininkai sukūrė šešias humanizuotų pelių linijas, kurios gali būti vertingi modeliai tiriant žmonių COVID-19 atvejus.
Remiantis jų nauju tyrimu eBiomedicinašie pelių modeliai yra svarbūs COVID-19 tyrimams, nes jų ląstelės buvo sukurtos taip, kad apimtų dvi svarbias žmogaus molekules, kurios yra susijusios su žmogaus ląstelių SARS-CoV-2 infekcija, o šios humanizuotos pelės buvo sukurtos dviem skirtingais imunologiniais pagrindais. Naujieji modeliai gali padėti išsiaiškinti, kaip SARS-CoV-2 juda per kūną ir kodėl skirtingi žmonės patiria nepaprastai skirtingus COVID-19 simptomus.
„Naudodami šiuos pelių modelius galime modeliuoti epidemiologiškai svarbias SARS-CoV-2 infekcijos ir vakcinacijos nuostatas, taip pat galime ištirti visus atitinkamus audinius (ne tik kraują) skirtingais laiko momentais po užsikrėtimo ir (arba) vakcinacijos“, – sako LJI profesorius Sujanas. Shresta, Ph.D., kuris kartu su LJI histopatologijos pagrindiniu direktoriumi Kenneth Kim, Dipl. ACVP ir velionis Kurtas Jarnaginas, Ph.D. iš Synbal, Inc.
Jau dabar šie nauji pelių modeliai padėjo mokslininkams užfiksuoti aiškesnį vaizdą apie tai, kaip SARS-CoV-2 veikia žmones. Jie taip pat prieinami platesnei COVID-19 tyrimų bendruomenei.
„Šis darbas yra dalis LJI misijos prisidėti prie pasirengimo pandemijai visame pasaulyje“, – sako Shresta.
Pelių modeliai yra svarbi priemonė norint suprasti infekciją
Shresta laboratorija yra žinoma kaip pelių modelių gamyba, skirta tirti imuninį atsaką į infekcines ligas, tokias kaip dengės karštligės virusas ir Zikos virusas. 2021 m. jos laboratorija bendradarbiavo su „Synbal, Inc.“, ikiklinikine biotechnologijų įmone, įsikūrusia San Diege, Kalifornijoje, kad sukurtų kelių genų humanizuotus pelių modelius COVID-19 tyrimams.
Shresta ir Jarnagin bendradarbiavo kurdami peles, ekspresuojančias žmogaus ACE2, žmogaus TMPRSS2 arba abi molekules C57BL/6 ir BALB/c pelių genetiniame fone. „Imunologai nustatė, kad šie du pelių genetiniai pagrindai sukelia skirtingą imuninį atsaką“, – sako Shresta.
Kaip paaiškina Shresta, lankstumas įtraukti vienos ar abiejų šių molekulių genus į dvi skirtingas pelių genetines aplinkybes suteikia mokslininkams galimybę ištirti dvi pagrindines sritis. Pirma, jie gali ištirti, kaip kiekviena iš šių molekulių prisideda prie užsikrėtimo skirtingais SARS-CoV-2 variantais. Antra, jie gali ištirti, kaip šeimininko genetinis fonas gali turėti įtakos ligos progresavimui ir imuniniam atsakui užsikrėtus skirtingais variantais.
Priartinimas prie užkrėstų audinių
Tada mokslininkai atidžiau pažvelgė į tai, kaip šie modeliai reagavo į tikrąją SARS-CoV-2 infekciją. LJI doktorantė Shailendra Verma, mokslų daktarė, dirbo LJI didelio izoliavimo (BSL-3) įstaigoje, kad paimtų audinių mėginius iš įvairių pelių padermių, paveiktų SARS-CoV-2.
„Šis darbas nebūtų buvęs įmanomas, jei LJI neturėtume BSL-3 įrenginio“, – sako Shresta, glaudžiai bendradarbiaujanti su LJI Aplinkos sveikatos ir saugos departamentu, atlikdama keletą pažangiausių tyrimų objekte.
Tada Kimas, sertifikuotas patologas, ištyrė audinių mėginius ir palygino juos su COVID-19 sergančių žmonių patologiniais radiniais.
Kimo analizė parodė SARS-CoV-2 infekcijos požymius plaučiuose, kurie taip pat yra labiausiai pažeidžiami žmonių SARS-CoV-2 infekcijos audiniai. Kim taip pat galėjo matyti, kad pelių imuninės ląstelės reaguoja į infekciją tokiu būdu, kuris atspindėjo žmogaus imuninį atsaką.
Apibūdindami šiuos atsakymus naujuose pelių modeliuose, mokslininkai sukūrė pagrindą suprasti SARS-CoV-2 sukeltos ligos imuninį heterogeniškumą arba platų imuninių atsakų spektrą.
„Nėra tokio dalyko kaip tobulas gyvūnų modelis, bet mūsų tikslas visada yra sukurti gyvūno modelį, kuris kiek įmanoma labiau apibendrintų žmogaus ligą ir imuninį atsaką“, – sako Shresta.
Nauji pelių modeliai gali būti vertingi tiriant atsaką į naujus SARS-CoV-2 variantus ir būsimus koronavirusus, galinčius sukelti pandemiją.
„Šie modeliai yra naudingi ne tik dabartiniams COVID-19 tyrimams, bet ir jei kiltų kita koronaviruso pandemija – su virusu, kuris naudoja tą patį ACE2 receptorių ir (arba) TMPRSS2 molekulę, kad virusas patektų į žmogaus ląsteles, tada šios pelių linijos dviejose bus paruoštas skirtingas genetinis fonas“, – sako Kim.
Papildomi tyrimo autoriai yra Erin Maule, Paolla BA Pinto, Chrisas Conneris, Kristen Valentine, Dale O Cowley, Robyn Miller, Annie Elong Ngono, Linda Tran, Krithik Varghese, Rúbens Prince dos Santos Alves, Kathryn M. Hastie ir Erica Ollmann Saphire. .