Intraveninio imunoglobulino (IVIG) terapija apima natūraliai susidarančių IgG antikūnų infuziją pacientams autoimuninėms ligoms gydyti. Ištakos siekia šeštąjį dešimtmetį, IVIG šiuo metu yra FDA patvirtintas keturioms ligoms gydyti, tačiau plačiai skiriamas ne pagal paskirtį, kad būtų galima gydyti daugiau nei 80 papildomų ligų, nes dažnai tai yra vienintelis vaistas, turintis įtakos šioms ligoms.
Tačiau IVIG turi rimtų trūkumų. Gydymui gali prireikti kelių valandų, didelio tūrio infuzijų kelis kartus per mėnesį, kaina yra nepaprastai didelė, o antikūnai gaunami iš paaukotos žmogaus plazmos, todėl dažnai trūksta tiekimo.
Dabar mokslininkai iš Rokfelerio universiteto Leonardo Wagnerio molekulinės genetikos ir imunologijos laboratorijos atrado anksčiau nežinomus priešuždegiminio kelio mechanizmus, kad sukurtų galingą patobulinimą: sukurtą antikūną, kuris užtikrina IVIG veiksmingumą pelėms naudojant tik dalį dozės ir gali būti sintetinamas nereikalaujant žmogaus plazmos.
Tyrimas publikuojamas žurnale Mokslas.
„Mes atradome, kad sustiprindami tam tikros receptorių poros surišimą, galime žymiai sumažinti dozę, tačiau turėti tokį patį poveikį“, – sako pirmasis autorius Andrew Jonesas, laboratorijos, kuriai vadovauja Jeffrey Ravetch, mokslinis bendradarbis.
Šios pažangos grindžiamos ankstesniais laboratorijos tyrimais, kurių dėka jie sukūrė 10 kartų stipresnę molekulę nei IVIG, kuri šiuo metu atlieka 2 fazės klinikinius tyrimus per biotechnologijų įmonę Nuvig, kurią įkūrė Ravetch. Dabartiniai atradimai žymiai pagerina šią molekulę.
40 metų tyrimų
Išvados remiasi 40 metų Ravetch laboratorijoje atliktais Fc receptorių – baltymų šeimos, randamų beveik visų imuninių ląstelių paviršiuje, prie kurių jungiasi antikūnai, kurie koordinuoja imuninės sistemos efektoriaus atsakus, tyrimais. Labiausiai paplitęs serumo antikūnas yra imunoglobulinas G (IgG), kuris sudaro 75% kraujyje esančios kovos su infekcija jėgos ir yra pagrindinis IVIG komponentas.
Darbas su IVIG priešuždegiminėmis savybėmis prasidėjo maždaug prieš 25 metus, kai Ravetchas išsiaiškino, kad nedidelė IVIG serumo IgG dalis turi natūraliai atsirandančią modifikaciją: cukraus modifikaciją, vadinamą sialilinimu, kuri suteikė jo priešuždegiminių savybių.
Vėlesni tyrimai jo laboratorijoje nustatė du papildomus komponentus, kurie buvo reikalingi IVIG priešuždegiminiam atsakui sukelti: slopinamąjį Fc receptorių, vadinamą FcγRIIB, ir lektiną (angliavandenius surišantį baltymą), vadinamą DC-SIGN. Šios įžvalgos paskatino juos sukurti vaistą, šiuo metu atliekamą 2 fazės klinikiniuose tyrimuose, dabar žinomą kaip NVG-2089, kuris yra 10 kartų stipresnis nei IVIG slopinant autoimuninį uždegimą.
„Tai buvo kūriniai, kuriuos mes išsiaiškinome“, – sako Ravetchas. „Klausimas buvo, kaip šie trys komponentai susijungia, kad tarpininkautų priešuždegiminiam aktyvumui? Tai yra darbas, kurio mes atlikome dabartiniam tyrimui.”
Ankstesnis darbas taip pat buvo atliktas tiriant IVIG aktyvumą pelėse, turinčiose savo gimtuosius Fc receptorius, o ne žmogaus. Nuo tada Ravetch sukūrė peles, kurios ekspresuoja žmogaus Fc receptorius.
„Manėme, kad galėtume sukurti naujos kartos terapinį IVIG, jei geriau suprastume, kaip IVIG veikia konkrečiai ląstelėse, ekspresuojančiose žmogaus Fc receptorius”, – sako Jonesas.
Įjungiama
Norėdami suprasti, kaip šie komponentai susijungia, kad tarpininkuotų IVIG veiklai, tyrėjai atliko daug in vitro eksperimentų, išbandydami įvairius aktyvavimo ir sąveikos scenarijus.
„Mes atradome, kad 1 tipo FcγRIIB receptorius ir 2 tipo DC-SIGN koreceptorius iš tikrųjų jungiasi vienas su kitu ląstelės paviršiuje, ir tai atrodo svarbu IgG priešuždegiminiam poveikiui”, – sako Jonesas. „Tai buvo nauja konfigūracija, kurios anksčiau nematėme. Manome, kad kai jie jungiasi, jie sustiprina sialilinto IgG antikūno gebėjimą suaktyvinti priešuždegiminę signalizacijos kaskadą.”
Tada jie sukūrė rekombinantiniu būdu išreikštą IgG, kad sustiprintų prisijungimą prie šių receptorių, ir suleido juos pelėms žmogaus Fc receptoriais, į kuriuos jie sukėlė artritą (tai reiškia, kad joms buvo sušvirkštas serumas, išskirtas iš natūraliai pasireiškusiu artritu sergančios pelės). Panaši artrito sergančių pelių grupė buvo gydoma įprastine IVIG infuzija.
Abiem grupėms infuzija buvo naudinga, nes sumažėjo sąnarių patinimas. Tačiau dozės labai skyrėsi: norint pasiekti tokį patį efektą, kaip ir viena naujosios molekulės dozė, reikėjo 100 kartų daugiau IVIG.
„Tai tikrai esminis skirtumas, ir yra keletas veiksnių, kodėl tai svarbu. Pirma, ši nauja molekulė yra rekombinantinis baltymas, kurį galime gaminti in vitro, todėl jo nereikia gauti iš žmogaus plazmos. Tai didžiulis pranašumas”, – sako Ravetchas. „Ir dar yra daugybė autoimuninių ligų, kurios šiuo metu nėra gydomos IVIG, nes nepasiekėme tinkamo dozavimo. Naudojant labai stiprų produktą, galima pasiekti teisingą dozę ir išplėsti naudojimą iki daugiau autoimuninių ligų.”
Antrojo bandymo metu buvo naudojamas pelės modelis, skirtas išsėtinei sklerozei – autoimuninei ligai, kuri sukelia pažinimo ir judrumo pablogėjimą. Molekulė apsaugojo peles nuo nervų uždegimo, užkirsdama kelią ląstelių sunaikinimui, ir tai padarė ta pačia maža doze.
Toliau laboratorija išnagrinės 1 ir 2 tipo receptorių struktūrą ir molekulinę dinamiką. Bėgant metams jie daug atpažino, tačiau kaip jie susijungia ir kokios jų funkcijos dar reikia išsiaiškinti.
„Tai, ką atradome, atveria duris tyrinėti, kaip jie gali veikti įvairiuose biologiniuose keliuose“, – sako Jonesas.
Jie taip pat sieks klinikinio potencialo.
„Nuo šiol mes pasirinkome molekulę Nuvig, ir jie toliau bandys, kad nustatytų, ar nori jį naudoti kaip klinikinį produktą“, – sako Ravetchas. „Tikiuosi, kad jie tai padarys. Mes norime, kad tai patektų į pacientus.”