Ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL) yra labiausiai paplitęs vaikų vėžys. Šią kraujo vėžio formą, kuria serga ir suaugusieji, sukelia piktybiškai išsigimusios tam tikrų baltųjų kraujo kūnelių pirmtakų ląstelės (B ląstelių pirmtakai arba T ląstelės), kurios dalijasi nekontroliuojamai. Dėl to paprastai greitai susilpnėja kaulų čiulpų funkcija ir sutrinka kraujo susidarymas.
Priklausomai nuo kilmės ląstelės, tai lemia B ląstelių pirmtaką ALL (BCP-ALL) arba T-ląstelę ALL (T-ALL). Jei negydoma, VISI gali sukelti mirtį per trumpą laiką.
Nepaisant ligos sunkumo, vaikai šiandien dažnai turi geras galimybes pasveikti ir išgyventi. Šiuo metu gydymui yra prieinamos įvairios labai veiksmingos chemoterapijos.
Tačiau dėl jų toksiškumo net sveikoms ląstelėms jie gali sukelti sunkų šalutinį poveikį. Be to, apie 15–20 % pacientų patiria atkryčius, kai gydymo galimybės yra ribotos.
Kylio universiteto Medicinos fakulteto ir Šlėzvigo-Holšteino universitetinės ligoninės (UKSH), Kylio universiteto Pediatrijos ir paauglių medicinos I skyriaus mokslininkai bendradarbiauja su prancūzų kompanija OSE Immunotherapeutics ir mokslininkais iš kitų Vokietijos vietovių, siekdami rasti naujų gydymo strategijas, ypač įvairius imunoterapijos variantus ŪLL gydymui.
Neseniai paskelbtame tyrime Kraujasjie ištyrė antikūną Lusvertikimab, kuris yra nukreiptas prieš interleukino-7 receptorių ir jau kliniškai naudojamas autoimuninėms ligoms gydyti.
Jie sugebėjo parodyti, kad antikūnas gali labai efektyviai sunaikinti leukemijos ląsteles: Lusvertikimabas parodė didelį ikiklinikinį veiksmingumą beveik visuose tirtuose mėginiuose. Kai kuriais atvejais antikūnas netgi visiškai pašalino leukemiją.
Antikūnai taip pat rodo pažadą VISIEMS
Translational ALL tyrimų komanda ALL-BFM referencinių ir studijų centre UKSH, Kylio miestelyje, ieško papildomų imunoterapinių vaikų leukemijos gydymo galimybių. Dalis tyrimų yra susijusi su vadinamųjų imunoterapijos taikinių, ty tam tikrų vėžinių ląstelių baltymų, prie kurių terapiniai antikūnai gali prisijungti pagal „užrakto ir rakto“ principą, nustatymą, kad juos nužudytų arba nutrauktų patologinius signalizacijos kelius.
Tyrėjai šiuo metu aptaria tokį naują ALL taikinį: interleukino-7 receptorių, ląstelės paviršiaus baltymą, kuris dalyvauja formuojant B ir T ląsteles sveikuose organizmuose.
„Tačiau, jei yra tam tikrų genų mutacijų ar reguliavimo sutrikimų, IL-7 receptorių kontroliuojami ląstelių signalizacijos keliai taip pat gali būti susiję su kraujo vėžio vystymusi ir prisidėti prie vėžio ląstelių dauginimosi ir užprogramuotos ląstelių mirties slopinimo”, – aiškina. Dr. Lennart Lenk, Kylio universiteto ir UKSH I Pediatrijos ir paauglių medicinos katedros Translational ALL tyrimų grupės vadovas.
Atrodo, kad viena IL-7 receptoriaus dalis, vadinamoji α grandinė arba CD127, yra ypač perspektyvi ALL tikslinė struktūra. Tyrėjai nustatė, kad CD127 yra aptinkamas ląstelės paviršiuje iki 85% VISŲ pacientų. Tyrėjų teigimu, jau iš principo įrodyta, kad šiuos mechanizmus galima nutraukti pasitelkus dirbtinius antikūnus.
„Tačiau vis dar nėra kliniškai prieinamos imunoterapijos, pagrįstos IL-7R, skirtos ALL gydymui”, – sako Lenkas, kuris taip pat aktyviai dalyvauja CATCH-ALL tyrimų grupėje. Tam reikia sėkmingai sukurti ir ištirti antikūnus, o tai yra labai sudėtinga ir trunka keletą metų.
Kita vertus, naujasis tyrimas yra pagrįstas esamu antikūnu, kuris yra pažengusioje kūrimo ir klinikinių tyrimų stadijoje, tačiau iš pradžių buvo sukurtas kitam tikslui. „IL-7R antikūnas Lusvertikimabas buvo sukurtas siekiant slopinti patologinę B ir T ląstelių veiklą sergant autoimuninėmis ligomis, tokiomis kaip opinis kolitas ir Sjögreno sindromas.
„Nepaisant visiškai skirtingų ligų modelių, IL-7 receptorius taip pat yra svarbus autoimuninėms ligoms ir ALL.
„Šis sutapimas suteikia mums didelį pranašumą, nes turime paruoštų antikūnų, kurių toleravimas žmonėms buvo anksčiau išbandytas, o tai sutaupo kelerių metų kūrimo laiką“, – sakė profesorius Denisas Schewe, tyrimo Kylyje iniciatorius ir naujasis vadovas. Dresdeno universitetinės ligoninės vaikų onkologijos ir hematologijos specialistas.
Modeliniai tyrimai patvirtina veiksmingą kovą su vėžinėmis ląstelėmis
Siekdami patikrinti Lusvertikimabo poveikį ALL, mokslininkai ištyrė vaikų ir suaugusiųjų, sergančių leukemija, kraujo vėžio ląsteles vadinamuosiuose paciento kilmės ksenografijos (PDX) modeliuose, kurie gali būti pacientų „avatarai“.
„Šie eksperimentai parodė, kad jei kraujyje yra tik kelios ALL ląstelės, antikūnai gali labai veiksmingai kovoti su jomis ir netgi išnaikinti leukemijos ląsteles”, – sako CATCH-ALL tyrimų grupės vienas iniciatorius Schewe. Šie rezultatai yra ypač perspektyvūs dėl T-ALL, kuriam iki šiol beveik nėra imunoterapinių metodų.
Antrame etape tyrimo grupė ištyrė situaciją pažengusiose ligos stadijose pagal PDX modelį. Šiame etape antikūnui atlikti savo poveikį yra daug sunkiau. „Tačiau net ir pažengusios leukemijos atveju 95% atvejų vis tiek galėjome pastebėti reikšmingą leukemijos ląstelių sumažėjimą”, – pabrėžia Schewe.
Mokslininkų komanda taip pat galėjo eksperimentiškai nustatyti, kaip antikūnas veikia laboratorinėmis sąlygomis.
„Mes sugebėjome įrodyti, kad lusvertikimabas gali sukelti vėžinių ląstelių mirtį blokuodamas IL7 receptorių. Mes taip pat stebėjome antrąjį mechanizmą, kurį sudaro „valiklių” ląstelių, pvz., makrofagų, pritraukimas prie naviko ląstelių. Kuo daugiau CD127 yra ląstelės paviršiaus, tuo efektyviau jie naikina vėžines ląsteles“, – aiškina Lenkas.
Dėl bendro poveikio mokslininkai tai vadina dvejopu veikimo būdu. Pasak Lenko, ateityje gali būti įmanoma tikėtis, kad Lusvertikimabas bus ypač veiksmingas pacientams, kuriems yra didelis CD127 lygis, kurį lengva išmatuoti.
Kitas tikslas – klinikiniai tyrimai su VISAIS pacientais
Artimiausiu metu Kylio mokslininkų komanda kartu su partnerių institucijomis naujai įgytas žinias planuoja perkelti į klinikinius tyrimus. Iš esmės visada yra apribojimas, kad pelės modeliu gauti rezultatai nėra tiesiogiai perduodami žmonėms. Pavyzdžiui, pirmiausia reikia patikrinti, ar antikūno toleravimas ir netoksiškos savybės taip pat gali būti patvirtintos VISIEMS pacientams, teigia mokslininkai.
„Apskritai naujus tyrimų rezultatus matome kaip perspektyvų požiūrį į VIS gydymo patobulinimus ateityje, kurie ypač aktualūs atkryčio atvejais.
„Naudodami naująjį imunoterapinį metodą, tikimės, kad ateityje galėsime pasiūlyti papildymų ir galbūt alternatyvų dabartiniam chemoterapinių vaistų repertuarui, kad būtų galima švelniau ir efektyviau gydyti ypač pažeidžiamus pacientus“, – sako profesorius Martinas Schrappe. I Pediatrijos ir paauglių medicinos skyrius Kylio universitete ir UKSH, taip pat CATCH-ALL narys.