„Rutgers Health“ tyrėjai sukūrė geriamąjį antivirusinį narkotikų kandidatą į „Covid-19“, kuris galėtų įveikti didelius „Paxlovid“ apribojimus, šiuo metu paskirtą geriausiu gydymu.
Kaip ir jo pirmtakas, naujasis kandidatas į narkotikus, JUN13296, nukreiptas į kitokį virusinį baltymą nei „Paxlovid“, ir veikia atskirai, o ne kartu su kitu vaistu, vadinamu Ritonaviru. Tačiau Jun13296 įveikia pirmąsias laboratorijos pastangas dėl kelių esminių metrikų.
„Šis naujas junginys yra stipresnis nei mūsų pirmosios kartos kandidatas“,-sakė Jun Wang, vyresnysis tyrimo autorius, paskelbtas IN Gamtos ryšiai ir Rutgerso universiteto Ernesto Mario vaistinės mokyklos medicinos chemijos profesorius.
„Atlikus tyrimus su gyvūnais, mūsų antrosios kartos inhibitorius vis dar užtikrina 90% apsaugą, kai tik trečdalis mūsų pradinio junginio dozės ir žymiai pralenkia ją mažinant virusines apkrovas plaučiuose.”
Jame taip pat nagrinėjamas pagrindinis „Paxlovid“ apribojimas: vaistų sąveikos sukeltas šalutinis poveikis.
„Daugumai žmonių, kuriems gresia didelė Covididų sukeltų komplikacijų rizika, jau vartoja vaistus nuo tokių ligų, kaip aukštas kraujospūdis ar diabetas“,-teigė Wang. „Didelė jų dalis jų negali paimti paxlovid dėl narkotikų sąveikos problemų.”
„Wang“ komanda suprojektavo naują junginį, skirtą nukreipti į viruso struktūrą, vadinamą jo papaino tipo proteaze (PLPRO), o ne pagrindine proteazė, kuriai taikoma paxlovid.
Laboratoriniuose tyrimuose Jun13296 išliko veiksmingas prieš Paxlovidui atsparias viruso padermes.
„Turime duomenis, patvirtinančius, kad mūsų PLPRO inhibitorius išlaiko stiprų slopinimą prieš visus mūsų išbandytus variantus“, – teigė Wang.
Bendradarbis Xufang Deng laboratorija iš Oklahomos valstijos universiteto išbandė junginį pelėms, užkrėstoms SARS-COV-2-virusu, sukeliančiu Covidid-19. Pelių penkių dienų išgyvenamumas buvo 90% pelių, kuriems buvo suteikta JUN13296, 40%-tiems, kuriems buvo suteikta ta pati maža pirmosios kartos junginio dozė Jun12682 ir 0% neapdorotų pelių.
Vaistas taip pat žymiai sumažino uždegimą ir viruso kiekį plaučiuose. Esant 75 miligramams už kilogramą, Jun13296 užtikrino stiprią uždegimo apsaugą, o pirmosios kartos junginys Jun12682 parodė tik vidutinį veiksmingumą esant šiam sumažėjusiam dozei.
Perspektyviausia yra tai, kad Jun13296 panašiuose gyvūnų modeliuose dirbo panašiais gyvūnų modeliais nei mažesnės dozės nei „Paxlovid“.
„Jei pažvelgsite į gyvūnų modelį, kurį žmonės vedė su„ Paxlovid “, jie turi gydyti peles, pavyzdžiui, 150 ar net iki 300 miligramų už kilogramą, kad būtų pasiektas panašus veiksmingumas“, – teigė Wang.
Veiksmingumas mažesnėmis dozėmis padeda pacientams, nes tai sumažina tikimybę, kad vaistas turės rimtą šalutinį poveikį, sakė Wang.
Skirtingai nuo paxlovid, Jun13296 neparodo, kad laboratoriniuose tyrimuose nėra slopinamų pagrindinių vaistų metabolizuojančių CYP450 fermentų, ir tai rodo, kad jis netrukdytų kitiems vaistams ir nereikėtų kartu su ritonaviru administruoti, taip apeiti vaistų sąveikos sukeltą šalutinį poveikį.
Didelį indėlį į šį tyrimą padarė Eddy Arnold laboratorija Rutgers pažengusios biotechnologijų ir medicinos centre (CABM), kuris išsprendė PLPRO rentgeno kristalų struktūras-kritiškai kritines struktūrai pagrįstų vaistų projektavimui.
Narkotikų perkėlimas į žmonių bandymus susiduria su didelėmis kliūtimis, visų pirma finansavimu. Wang apskaičiavo, kad kitas etapas kainuos „dešimtis milijonų dolerių“, viršijančių tai, ką paprastai gali užtikrinti akademinės laboratorijos.
„Pereinant prie naujų tyrimų, susijusių su tyrimais dėl tyrimų dėl narkotikų, ir klinikinių tyrimų su žmonėmis, tai gali kainuoti dešimtis milijonų dolerių“,-teigė Wang. „Iš esmės tai viršija tai, ką galime padaryti akademinėje bendruomenėje.”
Jo komanda siekia bendradarbiauti su farmacijos kompanijomis ar ne pelno organizacijomis, kad galėtų patobulinti junginį vykdant reikiamus ikiklinikinius tyrimus ir galiausiai į maisto ir vaistų administracijos programas.
Vystymasis atsiranda taip, kad „Covid-19“ toliau vystosi, įskaitant variantus, atsparius esamai gydymui. Wangas teigė, kad turint daugybę gydymo galimybių išlieka labai svarbu pandemijos pasirengimui. Net jei ne iš karto komercializavote, atlikę ankstyvosios stadijos klinikinius tyrimus reikėtų sutrumpinti laiko, kad gydymas būtų patvirtintas, jei SARS-COV-2 vystysis ir sukeltų dar vieną epidemiją ar pandemiją.
Tyrimų komandos sukurtos metodikos yra plačiai taikomos kitoms infekcinėms ligoms, esančioms už Covid-19 už. Wango laboratorija specializuojasi kuriant antivirusinius vaistus nuo daugybinių kvėpavimo takų virusų, įskaitant gripą ir enterovirusus.