Kontrolinio taško inhibitorių terapija gali būti laikoma molekuliniu „stabdžių atpalaidavimu“ imuninei sistemai. Šie vaistai pašalina baltymų barjerus, kurie trukdo imuninei sistemai atpažinti ir nukreipti vėžines ląsteles organizme. Nors yra keli kontrolinių punktų inhibitoriai, patvirtinti įvairių tipų vėžiui gydyti, daugelis pacientų nereaguoja arba nesukuria atsparumo turimiems pulkams.
Scripps tyrimų komanda dabar nustatė, kad ruksolitinibas, patvirtintas imunosupresinis vaistas, padidina T ląstelių atsaką, kai naudojamas kartu su kontrolinių taškų inhibitoriais, padidindamas jų veiksmingumą kovojant su vėžiu. Šios išvados, paskelbtos m Mokslas, patvirtina I fazės klinikinis tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys Hodžkino limfoma, ir ikiklinikiniai modeliai. Straipsnis pavadintas „JAK slopinimas sustiprina kontrolinio taško blokados imunoterapiją pacientams, sergantiems Hodžkino limfoma“.
„Yra daug veiklos kuriant naujos kartos imunoterapiją, o mes ieškome ne tik terapijos, kurios tiesiogiai nukreiptos į T ląsteles“, – sako vienas iš vyresnysis autorius John Teijaro, Ph.D., Imunologijos ir mikrobiologijos katedros profesorius. „Scripps Research“.
T ląsteles gamina imuninė sistema, kad kovotų su infekcijomis ir vėžiu. Pacientai dažnai nustoja reaguoti į kontrolinio taško imunoterapiją, kai jų T ląstelės pradeda nykti.
Šis reiškinys, vadinamas T ląstelių išsekimu, įvyksta, kai T ląstelės tampa chroniškai veikiamos vėžio ląstelių. Tačiau, remdamiesi ankstesnio darbo rezultatais, Teijaro ir jo tyrimų grupė domėjosi, ar JAK inhibitorius, pavyzdžiui, ruksolitinibas, gali padidinti T ląstelių gamybą, taip pat pagerinti kontrolinių taškų inhibitorius ir jų „stabdžių atpalaidavimo“ poveikį.
JAK fermentai yra svarbios JAK/signalų keitiklio ir transkripcijos (STAT) kelio aktyvatoriaus – ląstelių ir baltymų, būtinų imuninėms ląstelėms vystytis, sąveikos grandinės, dalis. Kelio reguliavimas yra susijęs ir su uždegimu, ir su vėžiu. JAK inhibitoriai apriboja signalus, kurie, kaip manoma, sukelia uždegimą, todėl imuninė sistema „nusiramina“.
„Daugelis to prasidėjo maždaug prieš 11 metų, kai iš pradžių nustatėme, kad blokuojant citokiną, kuris signalizuoja per JAK / STAT kelią, 1 tipo interferoną, gali padidėti imuninis atsakas ir paspartinti viruso pašalinimą”, – sako Teijaro. Nors JAK inhibitoriai paprastai naudojami uždegiminėms ligoms gydyti, yra žinomas genetinis ryšys tarp JAK mutacijų ir vėžio, priduria jis.
Siekdami nustatyti, kurie esami JAK inhibitoriai galėtų atkurti išsekusių T ląstelių funkciją, Teijaro ir jo komanda kreipėsi į ReFRAME – vaistų biblioteką, kurią sukūrė Calibr-Skaggs, Scripps Research vaistų atradimo ir plėtros padalinys. ReFRAME leidžia tyrėjams greitai išrūšiuoti tūkstančius esamų FDA patvirtintų vaistų ir nustatyti, ar jie gali gydyti kitas pagrindines ligas. Naudodami ReFRAME, mokslininkai nustatė, kad ruksolitinibas yra varžovas.
Taikydami įvairius ikiklinikinius modelius, kuriuose pelės sirgo įvairiomis vėžio formomis ir nuolatinėmis virusinėmis infekcijomis, tyrėjai nustatė, kad, palyginti su kontrolinio taško terapija, gydymo derinimas su ruksolitinibu padidino ir T ląstelių, ir natūralių žudikų (NK) ląstelių skaičių. imuninės ląstelės tipas, ribojantis vėžio plitimą.
Turėdama šiuos ikiklinikinius duomenis, komanda bendradarbiavo su Minesotos universiteto medicinos mokslų daktare Veronika Bachanova, kuri pradėjo I fazės klinikinį tyrimą, kuriame dalyvavo 19 Hodžkino limfoma sergančių pacientų, kuriems nepavyko reaguoti į kontrolinio taško inhibitorius arba kurie atkryčio pradinis atsakymas.
„Tarp visų rūšių vėžiu sergančių pacientų mažiau nei 20% reaguoja į kontrolinio taško inhibitorius. Net ir tuo atveju, kai vėžys paprastai gerai reaguoja, pvz., Hodžkino limfoma, apie 10-20% pacientų nereaguoja į kontrolinio taško inhibitorius. turi būti gydomi chemoterapija, kuri yra gana nespecifinė ir negydoma“, – aiškina pirmasis autorius Jaroslavas Zakas, „Scripps Research“ doktorantas. „Labai sunku gydyti šiuos pacientus.”
Tačiau praėjus dvejiems metams nuo gydymo režimo, kai ruksolitinibas buvo derinamas su kontrolinio taško inhibitoriumi nivolumabu – dabartiniu gydymo standartu – 87 % pacientų vis dar buvo gyvi, o 46 % visiškai nustojo rodyti vėžio progresavimo požymius.
„Anekdotiškai mes tikrai žinome, kad bent vienas pacientas turėjo labai gerą atsaką, kuris truko ilgiau nei dvejus klinikinio tyrimo metus“, – sako Zakas. „Skirtingai nei chemoterapija, šis gydymas ne tik sulėtino ligą, bet iš tikrųjų ją pakeitė.”
Mieloidinės ląstelės, tam tikros rūšies imuninės ląstelės iš kaulų čiulpų, yra viena iš svarbiausių organizmo apsaugos nuo infekcijos linijų. Tačiau vėžio ląstelės dažnai užgrobia mieloidines ląsteles, o tai sukelia naviko augimą ir metastazes.
Daug mieloidinių slopinančių ląstelių, kurios randamos daugelyje navikų tipų ir sukelia silpną atsaką į imuninės kontrolės taško inhibitorius, taip pat didelis neutrofilų ir limfocitų ląstelių santykis yra susijęs su prasta kelių vėžio formų, įskaitant Hodžkino limfomą, prognoze. . Tačiau naudojant kombinuotą ruksolitinibo terapiją sumažėjo abu rodikliai, taip pat skatinamos funkcinės T ląstelės.
„Dabar mes įtraukiame mieloidines ląsteles kaip pagalbininkus imunoterapijai, nes atrodo, kad norint, kad T ląstelės padidėtų ir padidėtų funkcionalumas, ruksolitinibas turi moduliuoti mieloidines ląsteles“, – aiškina Teijaro.
Tačiau šios išvados buvo netikėtos. Pirma, ankstesni tyrimai parodė, kad ruksolitinibas vienas neveikė vėžio gydymui.
„Ruksolitinibas iš tikrųjų yra imunosupresinis vaistas, kliniškai patvirtintas lėtinei transplantato prieš šeimininką ligai gydyti, todėl tai, kad pastebėjome imunitetą stiprinantį poveikį pacientams, gydytiems šiuo vaistu, naudojant kombinuotą gydymą, tikrai nustebino”, – tęsia Zakas.
„Tai rodo, kad kai kurie vaistai iš tikrųjų gali turėti imunitetą stiprinantį poveikį, net jei jų pagrindinė indikacija yra uždegiminės ligos patologijos palengvinimas.”
Remdamiesi savo sėkme, mokslininkai planuoja ištirti, ar kiti JAK inhibitoriai yra dar veiksmingesni už ruksolitinibą gydant vėžį. Jie taip pat planuoja klinikinius tyrimus, kad patikrintų ruksolitinibo ir kontrolinio taško inhibitorių veiksmingumą sergant kitomis vėžio formomis, įskaitant tuos, kurių navikai yra solidūs.
„Labai retai viename dokumente yra patvirtinamų įrodymų su ikiklinikiniais duomenimis ir klinikiniu tyrimu“, – sako Teijaro. „Aš tai darau dešimtmečius ir man niekada to nebuvo nutikę per savo karjerą. Mūsų rezultatai yra ypač jaudinantys, nes jau matome, kad pacientams šis derinys naudingas, ir manome, kad tai gali būti pritaikyta keletui imunoterapijai atsparių vėžio formų. “