Auglio ląstelės dažnai užgrobia normalius fiziologinius procesus, kad palaikytų jų augimą, išnaudodamos baltymus, atsakingus už esmines ląstelių funkcijas. Todėl svarbu blokuoti šių baltymų aktyvumą tik vėžio ląstelėse, nepažeidžiant jų esminio vaidmens sveikuose audiniuose. Dėl šios priežasties klasikiniai metodai, naudojant mažas molekules, kurios sukelia sisteminį slopinimą visose kūno ląstelėse, gali sukelti sunkų šalutinį poveikį.
Vėžinių ląstelių pagrobtų esminių baltymų pavyzdys yra katepsinai – fermentų šeima, kuri yra atsakinga už kitų baltymų skaidymą ir kūno audinių pertvarkymą. Katepsinai yra susiję su įvairiomis vėžio formomis, osteoporoze ir autoimuninėmis ligomis. Tačiau klinikiniai tyrimai su mažų molekulių katepsinų inhibitoriais buvo nesėkmingi dėl nepakankamo veiksmingumo arba toksiškumo.
Dabar mokslininkų komanda, vadovaujama Elisa Oricchio ir Bruno Correia iš EPFL, sukūrė naują metodą, kaip įveikti šiuos apribojimus. Jie sukūrė modulinę vaistų platformą, kuri konjuguoja nenatūralius peptidų inhibitorius (NNPI) su antikūnais, sukurdama antikūnų ir peptidų inhibitorių konjugatus (APIC).
Šis metodas užtikrina, kad inhibitoriai būtų patekę į vėžines ląsteles, taip sumažinant sisteminį šalutinį poveikį ir padidinant terapinį veiksmingumą. Tyrimas paskelbtas m Gamtos cheminė biologija.
Tyrėjai pradėjo kurti NNPI, kurie kovalentiškai jungiasi prie katepsinų ir juos slopina. Jie modifikavo peptidų sekas, įtraukdami Michaelio akceptorių – cheminę dalį, kuri palengvina stabilų ryšį su katepsinais.
Mykolo akceptorius reaguoja su cisteino liekana aktyviojoje katepsino vietoje (fermento dalyje, atsakinga už pagrindinę jo funkciją), sukurdamas stabilų kovalentinį ryšį, kuris veiksmingai slopina katepsiną. Siekdama dar labiau optimizuoti peptidų specifiškumą ir stiprumą, komanda naudojo prisotinimo mutagenezės atranką – metodą, kuris sistemingai keičia kiekvieną baltymo aminorūgštį, kad surastų geriausius variantus su norimomis savybėmis.
Tyrėjai nustatė keletą stiprių inhibitorių prieš keturis skirtingus katepsinus, būtent katepsiną S, B, K ir L. Prijungę šiuos inhibitorius prie antikūnų, atpažįstančių CD22, CD79, HER2 ir Siglec15, mokslininkai galėjo tiksliai tiekti NNPI į limfomos ląsteles, krūties ląsteles. vėžio ląstelės ir osteoklastai. Tai padidina natūralų antikūnų gebėjimą įsisavinti tikslines ląsteles, tiksliai nukreipiant inhibitorius ten, kur jų reikia.
Tada atėjo laikas išbandyti APIC: tiek ląstelių linijose, tiek gyvūnų modeliuose jie parodė reikšmingą terapinį poveikį. Pavyzdžiui, limfomos modeliuose gydymas APIC, nukreiptais į katepsiną S, sumažino naviką ir suaktyvino imuninį atsaką prieš vėžio ląsteles. Krūties vėžio modeliuose APIC, nukreipti į katepsiną B, trukdė naviko invazijai ir ląstelių migracijai, pabrėždami APIC potencialą užkirsti kelią metastazėms.
Pristatant inhibitorius būtent į vėžio ląsteles, APIC metodas gali išvengti arba sumažinti šalutinį poveikį, paprastai susijusį su kitais gydymo būdais, pvz., chemoterapija. Be to, APIC dizaino modulinis pobūdis reiškia, kad jis gali būti pritaikytas įvairioms proteazėms, susijusioms su skirtingomis ligomis, gali sukelti revoliuciją gydymo aplinkoje esant ne tik vėžiui.
APIC projektas dabar apima ne tik laboratoriją, bet ir žengia pirmuosius žingsnius, kad taptų klinikine realybe. „Remiantis šiuo projektu pateikėme dvi patento paraiškas“, – sako Elisa Oricchio. „Projektui vadovavęs doktorantas Aaronas Petruzzella neseniai gavo SNF Bridge Proof of Concept stipendijos paramą toliau dirbti su šiais inhibitoriais, kurti startuolio pamatus ir pritraukti potencialių investuotojų dėmesį. “