Naujas tyrimas atskleidžia pagrindinius baltymus, galinčius padėti išvengti per didelio kaulų retėjimo sergant osteoporoze

Naujas tyrimas atskleidžia pagrindinius baltymus, galinčius padėti išvengti per didelio kaulų retėjimo sergant osteoporoze

Ligos, sindromai

Osteoporozė, būklė, kuriai būdingi porėti ir trapūs kaulai, kelia didelę grėsmę skeleto sveikatai. Kaip žmogaus kūno pagrindas, kaulai suteikia esminę struktūrinę paramą. Kai mažėja kaulų masė, tai ne tik pažeidžia šią atramą, bet ir pablogina bendrą funkciją, todėl pablogėja gyvenimo kokybė.

Senstant visuomenei didėjant osteoporozės atvejų padaugėjimui, sveikatos priežiūros išteklių įtampa ilgalaikei priežiūrai yra akivaizdi. Taigi reikia suprasti mechanizmus, kurie prisideda prie osteoporozės atsiradimo, ir sukurti veiksmingą tikslinę terapiją, kad būtų sumažintas jos ilgalaikis poveikis.

Osteoblastai ir osteoklastai yra dviejų tipų ląstelės, labai svarbios kaulinio audinio palaikymui ir remodeliavimui. Osteoblastai yra kaulus formuojančios ląstelės, atsakingos už naujo kaulinio audinio sintezę ir nusodinimą, o osteoklastai yra kaulus rezorbuojančios ląstelės, dalyvaujančios seno ar pažeisto kaulinio audinio skaidyme ir pašalinime.

Padidėjus osteoklastų kiekiui, mažėja kaulų masė esant tokioms sąlygoms kaip osteoporozė, reumatoidinis artritas (sąnarių uždegimas) ir metastazės kauluose (vėžys, išplitęs į kaulus). Osteoklastai atsiranda dėl makrofagų arba monocitų, kurie yra imuninių ląstelių tipai, diferenciacijos.

Todėl osteoklastų diferenciacijos slopinimas gali būti terapinė strategija, siekiant užkirsti kelią kaulų retėjimui. Tačiau tikslūs molekuliniai mechanizmai, valdantys sudėtingą kaulų remodeliavimo procesą, lieka neaiškūs.

Naujame tyrime profesorius Tadayoshi Hayata, p. Takuto Konno ir ponia Hitomi Murachi iš Tokijo mokslo universiteto kartu su savo bendradarbiais gilinosi į molekulinį osteoklastų diferenciacijos reguliavimą. Branduolinio faktoriaus kappa B ligando (RANKL) stimuliacijos receptorių aktyvatorius skatina makrofagų diferenciaciją į osteoklastus.

Be to, kaulų morfogenetinis baltymas (BMP) ir transformuojantis augimo faktorius (TGF)-β signalizacijos keliai buvo susiję su RANKL sukeltos osteoklastų diferenciacijos reguliavimu. Dabartiniame tyrime mokslininkai siekė ištirti Ctdnep1 – fosfatazės (fermento, kuris pašalina fosfatų grupes) vaidmenį, kuris, kaip pranešta, slopina BMP ir TGF-β signalizaciją.

Tyrimas publikuojamas žurnale Biocheminių ir biofizinių tyrimų komunikacijos.

Prof. Hayata teigia: „RANKL veikia kaip „akceleratorius” osteoklastų ląstelių diferenciacijai. Vairuojant automobilį reikia ne tik akceleratoriaus, bet ir stabdžių. Čia matome, kad Ctdnep1 veikia kaip osteoklastų ląstelių diferenciacijos „stabdys”.

Pirma, mokslininkai ištyrė Ctdnep1 ekspresiją iš pelių gautuose makrofaguose, apdorotuose RANKL ir neapdorotomis kontrolinėmis ląstelėmis. Jie pažymėjo, kad Ctdnep1 ekspresija išliko nepakitusi reaguojant į RANKL stimuliaciją. Tačiau jis lokalizuotas citoplazmoje granuliuota forma makrofaguose ir diferencijuotas į osteoklastus, skiriasi nuo įprastos perinuklearinės lokalizacijos kitų tipų ląstelėse, o tai rodo jo citoplazminę funkciją osteoklastų diferenciacijoje.

Be to, dėl Ctdnep1 numušimo (genų ekspresijos sumažėjimo) padaugėjo tartratui atsparių rūgštinei fosfatazei teigiamų (TRAP) osteoklastų; kur TRAP yra diferencijuotų osteoklastų žymuo.

Ctdnep1 numušimas padidino esminių diferenciacijos žymenų, įskaitant „Nfatc1“, RANKL sukeltą pagrindinį osteoklastų diferenciacijos transkripcijos faktorių, išraišką. Šie rezultatai palaiko Ctdnep1 „stabdžių funkciją“, todėl jis neigiamai reguliuoja osteoklastų diferenciaciją. Be to, Ctdnep1 numušimas taip pat padidino kalcio fosfato absorbciją, o tai rodo, kad Ctdnep1 slopina kaulų rezorbciją.

Galiausiai, nors Ctdnep1 numušimas nepakeitė BMP ir TGF-β signalizacijos, ląstelės, kuriose trūksta Ctdnep1, parodė padidėjusį fosforilintų (aktyvintų) baltymų kiekį pasroviui nuo RANKL signalizacijos kelio. Šie radiniai rodo, kad slopinamąjį Ctdnep1 poveikį osteoklastų diferenciacijai gali sukelti ne BMP ir TGF-β signalizacija, o neigiamas RANKL signalizacijos ir Nfatc1 baltymų lygio reguliavimas.

Apskritai šios išvados suteikia naujų įžvalgų apie osteoklastų diferenciacijos procesą ir atskleidžia galimus terapinius tikslus, kurių galima siekti kuriant gydymo būdus, mažinančius kaulų nykimą dėl pernelyg didelio osteoklastų aktyvumo. Be ligų, kurioms būdingas kaulų retėjimas, buvo pranešta, kad Ctdnep1 yra medulloblastomos – vaikystės smegenų auglio – priežastinis veiksnys. Todėl autoriai yra optimistiškai nusiteikę, kad jų tyrimai gali būti išplėsti ir į kitas žmonių ligas, išskyrus kaulų metabolizmą.

Prof. Hayata daro išvadą: „Mūsų išvados rodo, kad Ctdnep1 yra būtinas norint užkirsti kelią pernelyg didelei osteoklastogenezei. Šie rezultatai gali dar labiau išplėsti žinias apie tai, kaip fosforilinimo-defosforilinimo tinklas kontroliuoja osteoklastų diferenciaciją, ir gali suteikti naujų gydymo strategijų kaulų ligoms, susijusioms su osteoklastų ląstelių pertekliumi. veikla“.