Naujas tyrimas atskleidė, kad žarnyno vėžys įjungia ir išjungia genetinius jungiklius, kad aplenktų imuninę sistemą

Naujas tyrimas atskleidė, kad žarnyno vėžys įjungia ir išjungia genetinius jungiklius, kad aplenktų imuninę sistemą

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Žarnyno vėžio ląstelės turi galimybę reguliuoti savo augimą, naudodamos genetinį įjungimo ir išjungimo jungiklį, kad padidintų savo išgyvenimo galimybes – šį reiškinį pirmą kartą pastebėjo UCL ir Utrechto universiteto medicinos centro mokslininkai.

Anksčiau buvo manoma, kad genetinių mutacijų skaičius vėžinėje ląstelėje yra tik atsitiktinumas. Tačiau naujas tyrimas, paskelbtas m Gamtos genetikapateikė įžvalgų apie tai, kaip vėžys išgyvena „evoliucinį pusiausvyros veiksmą“.

Tyrėjai išsiaiškino, kad DNR atkūrimo genų mutacijos gali būti kuriamos ir taisomos pakartotinai, veikiant kaip „genetiniai jungikliai“, kurie stabdo naviko augimą arba vėl įjungia, priklausomai nuo to, kas būtų naudingiausia vėžiui vystytis.

Tyrėjai teigia, kad išvados galėtų būti panaudotos individualizuotoje vėžio medicinoje, siekiant įvertinti, koks agresyvus yra individo vėžys, kad būtų suteiktas veiksmingiausias gydymas.

Vėžys yra genetinė liga, kurią sukelia mūsų DNR mutacijos. DNR pažeidimai vyksta visą gyvenimą tiek natūraliai, tiek dėl aplinkos veiksnių. Siekdamos su tuo susidoroti, ląstelės sukūrė strategijas, skirtas apsaugoti genetinio kodo vientisumą, tačiau jei mutacijos kaupiasi pagrindiniuose genuose, susijusiuose su vėžiu, gali išsivystyti navikai.

Žarnyno vėžys yra ketvirtas pagal dažnumą vėžys Jungtinėje Karalystėje – per metus užregistruojama apie 42 900 atvejų. Nors vis dar daugiausia vėžys, kuriuo serga vyresni žmonės, pastaraisiais dešimtmečiais jaunesnių nei 50 metų amžiaus atvejų daugėjo.

DNR atstatymo mechanizmų sutrikimas yra pagrindinė padidėjusios vėžio rizikos priežastis. Maždaug 20 % žarnyno vėžio atvejų, vadinamų neatitikimo atstatymo trūkumo (MMRd) vėžiu, sukelia DNR atkūrimo genų mutacijos. Tačiau šių atstatymo mechanizmų sutrikdymas nėra visiškai naudingas navikams. Nors jie leidžia augliams vystytis, kiekviena mutacija padidina riziką, kad organizmo imuninė sistema bus suaktyvinta atakuoti naviką.

Dr. Marnixas Jansenas, vyresnysis UCL vėžio instituto ir UCLH tyrimo autorius, sakė: „Vėžio ląstelės turi įgyti tam tikras mutacijas, kad būtų išvengta mechanizmų, kurie išsaugo mūsų genetinį kodą. Tačiau jei vėžio ląstelė įgyja per daug mutacijų, tai labiau tikėtina. kad patrauktų imuninės sistemos dėmesį, nes ji labai skiriasi nuo įprastos ląstelės.

„Mes numatėme, kad supratimas, kaip navikai išnaudoja klaidingą DNR taisymą, kad paskatintų naviko augimą, tuo pačiu išvengiant imuninės sistemos aptikimo, gali padėti paaiškinti, kodėl imuninė sistema kartais nesugeba kontroliuoti vėžio vystymosi.”

Šiame tyrime UCL mokslininkai išanalizavo visas genomo sekas iš 217 MMRd žarnyno vėžio mėginių 100 000 genomų projekto duomenų bazėje. Jie ieškojo sąsajų tarp bendro mutacijų skaičiaus ir pagrindinių DNR taisymo genų genetinių pokyčių.

Komanda nustatė stiprią koreliaciją tarp DNR atkūrimo mutacijų MSH3 ir MSH6 genuose ir bendro didelio mutacijų kiekio.

Teorija, kad šios „flip-flop“ mutacijos DNR atkūrimo genuose gali kontroliuoti vėžio mutacijų dažnį, vėliau buvo patvirtinta sudėtinguose ląstelių modeliuose, vadinamuose organoidais, išaugintuose laboratorijoje iš pacientų navikų mėginių.

Dr. Suzanne van der Horst iš Utrechto universiteto medicinos centro sakė: „Mūsų tyrimas atskleidžia, kad MSH3 ir MSH6 genų DNR taisymo mutacijos veikia kaip genetinis jungiklis, kurį vėžys naudojasi evoliuciniam balansavimui.

„Viena vertus, šie navikai meta kauliuką išjungdami DNR taisymą, kad išvengtų organizmo gynybinių mechanizmų. Nors šis neribojamas mutacijų greitis sunaikina daug vėžio ląstelių, jis taip pat sukuria keletą „laimėtojų”, kurie skatina naviko vystymąsi.

„Tikrai įdomus mūsų tyrimų atradimas yra tai, kas atsitinka vėliau. Atrodo, kad vėžys vėl įjungia DNR atkūrimo jungiklį, kad apsaugotų genomo dalis, kurių jiems taip pat reikia, kad išgyventų, ir kad nepatrauktų imuninės sistemos dėmesio. pirmą kartą pamatėme mutaciją, kurią galima sukurti ir taisyti vėl ir vėl, pridedant arba ištrinant ją iš vėžio genetinio kodo, jei reikia.

Aptariamos DNR atkūrimo mutacijos atsiranda pasikartojančiose DNR atkarpose, randamose visame žmogaus genome, kur viena atskira DNR raidė (A, T, C arba G) kartojama daug kartų. Ląstelės dažnai daro mažas kopijavimo klaidas atliekant šiuos pasikartojančius ruožus ląstelių dalijimosi metu, pavyzdžiui, aštuonis C pakeičia septyniais C, o tai sutrikdo genų funkciją.

Dr. Hamzeh Kayhanian, pirmasis tyrimo autorius iš UCL vėžio instituto ir UCLH, sakė: „Anksčiau buvo manoma, kad vėžio genetinės netvarkos laipsnis priklauso tik nuo atsitiktinio mutacijų kaupimosi per daugelį metų. Mūsų darbas rodo, kad vėžio ląstelės slapta perkurti šiuos pasikartojančius mūsų DNR takus, nes evoliuciniai jungikliai tiksliai sureguliuoja, kaip greitai naviko ląstelėse kaupiasi mutacijos.

„Įdomu tai, kad šis evoliucinis mechanizmas anksčiau buvo nustatytas kaip pagrindinis antibiotikais gydomų pacientų atsparumo bakterijų gydymui veiksnys. Kaip ir vėžio ląstelės, bakterijos sukūrė genetinius jungiklius, kurie padidina mutacijų kurą, kai svarbiausia yra greita evoliucija, pavyzdžiui, susidūrus su antibiotikais.

„Todėl mūsų darbas dar labiau pabrėžia senovės bakterijų ir žmogaus naviko ląstelių evoliucijos panašumus, kurie yra pagrindinė aktyvių vėžio tyrimų sritis.”

Tyrėjai teigia, kad šios žinios gali būti panaudotos norint įvertinti paciento naviko ypatybes, dėl kurių gali prireikti intensyvesnio gydymo, jei DNR taisymas buvo išjungtas ir auglys gali greičiau prisitaikyti, kad išvengtų gydymo, ypač imunoterapijos. , kurios yra skirtos stipriai mutavusių navikų gydymui.

Jau vykdomas tolesnis tyrimas, siekiant išsiaiškinti, kas atsitiks su šiais DNR atkūrimo jungikliais pacientams, kurie gydomi vėžiu.

Dr. Hugo Snippert, vyresnysis tyrimo autorius iš Utrechto universiteto medicinos centro, sakė: „Apskritai, mūsų tyrimai rodo, kad mutacijų greitis yra prisitaikantis prie navikų ir palengvina jų siekį pasiekti optimalų evoliucinį tinkamumą. Nauji vaistai gali išjungti šį jungiklį. skatinti veiksmingą imuninės sistemos atpažinimą ir, tikėkimės, pagerinti sergančių pacientų gydymo rezultatus.