Mokslininkų komanda iš Penn State College of Medicine rado naują tikslą gydyti ligas, susijusias su 1 tipo žmogaus T ląstelių leukemijos virusu (HTLV-1). Jie nustatė, kad blokuojant fermentų klasę, vadinamą kinazėmis, kurios reguliuoja ląstelių funkcijas, ląstelės miršta dėl Tax, baltymo, būtino viruso genų ekspresijai, viruso perdavimui ir HTLV-1 užkrėstų ląstelių išlikimui, skilimo. Komanda paskelbė išvadas mGamtos komunikacijos.
HTLV-1 yra retrovirusas – viruso tipas, kuris užgrobia ląstelę, įterpdamas jos genetinės medžiagos kopiją į šeimininko ląstelės DNR, ir užkrečia nuo 10 iki 20 milijonų žmonių visame pasaulyje, daugiausia Pietų Japonijoje, centrinėje Australijoje, Sacharos Afrika, Pietų Amerika, Karibai ir Artimieji Rytai. Maždaug 10% užsikrėtusiųjų išsivystys suaugusiųjų T ląstelių leukemija / limfoma (ATLL) arba neurouždegiminė liga, panaši į išsėtinę sklerozę, vadinamą su HTLV-1 susijusia mielopatija / tropine spastine parapareze (HAM / TSP).
„HTLV-1 yra nepakankamai ištirtas ir šiuo metu trūksta veiksmingų jo sukeliamų ligų gydymo būdų”, – sakė Penn State medicinos koledžo mikrobiologijos ir imunologijos profesorius Edwardas Harhajas ir vyresnysis tyrimo autorius. „Mūsų tyrimas gali paskatinti galimus naujus klinikinius metodus, skirtus Tax baltymui nukreipti pacientams, užsikrėtusiems HTLV-1.”
Tyrimo grupė nusprendė nustatyti kinazes, kurių HTLV-1 užkrėstoms ląstelėms reikia išgyventi. Naudodami viruso transformuotas žmogaus ląsteles, mokslininkai atliko vadinamąjį trumpo plaukų segtuko RNR ekraną – molekulinę analizę, kuri leido komandai slopinti daugiau nei 600 genų, koduojančių kinazes, ekspresiją po vieną.
Rezultatai parodė, kad tik KDR, tirozino kinazė, dar žinoma kaip VEGFR2, buvo būtina ląstelių gyvybingumui. Kad patvirtintų savo išvadas, komanda apdorojo ląsteles mažų molekulių inhibitoriais, nukreiptais į KDR, įskaitant tą, kuris yra Maisto ir vaistų administracijos patvirtintas tirozino kinazės inhibitorius. Kai KDR buvo užblokuotas, ląstelės mirė.
„KDR nebuvo mūsų radare, nes jis paprastai ekspresuojamas endotelio ląstelėse ir reguliuoja kraujagyslių formavimąsi”, – sakė Harhajas. „Mes buvome nustebinti, kad jis buvo išreikštas T ląstelėse – baltųjų kraujo kūnelių tipas, apsaugantis nuo infekcijos – ir šioje konkrečioje leukemijoje, kurią mes tyrinėjome. Niekas niekada anksčiau to neįtraukė į šių konkrečių ląstelių išlikimą.”
Tyrimas parodė, kad KDR vaidmuo HTLV-1 užkrėstų ląstelių išgyvenimui yra susijęs su viruso baltymu, vadinamu Tax. Mokestis yra labai svarbus viruso genų ekspresijai, viruso perdavimui ir vėžio vystymuisi. KDR slopinimas veda prie mokesčių pablogėjimo ir sutrikdo vėžį sukeliančius signalizacijos kelius, dėl kurių miršta ląstelės. Ląstelės, kurios neišreiškė Tax, nebuvo jautrios KDR slopinimui ir nemirė. Komanda pastebėjo tuos pačius rezultatus, kai slopino KDR pacientų, sergančių HAM / TSP, kraujo mėginiuose.
„Mes ilgą laiką tyrinėjome Tax baltymą, bet niekas nerado būdo, kaip jį nukreipti. Mes radome galimą būdą, nukreipdami į šeimininko kinazę KDR”, – sakė Harhajas. „KDR paprastai nėra išreikštas T ląstelėse, tačiau Tax įjungia jo ekspresiją ir užgrobia jo funkciją, leidžiančią stabilizuotis ir apsisaugoti nuo degradacijos.
Išvados rodo galimą narkotikų tikslą gydant ATLL ir HAM / TSP. Tyrėjai teigė, kad esamo KDR inhibitoriaus perkėlimas arba naujo sukūrimas taip pat gali sumažinti HTLV-1 viruso apkrovą ir galbūt sumažinti ligos išsivystymo riziką.
„Klinikiniu požiūriu KDR inhibitoriai gali būti labai veiksmingi, gydant ligas sergančius pacientus arba skiriant juos asmenims, turintiems didelį virusų kiekį, kad būtų išvengta ligos”, – sakė Harhajas.
Komanda teigė, kad planuoja tęsti šią tyrimų kryptį.