Gregory ir Deborah Macres iš Kalifornijos neteko sūnaus Gregory 1997 m., kai jam buvo vos 4 metai. Mažasis Gregory sirgo sunkia reto genetinio sutrikimo, vadinamo Gošė liga, forma ir mirė po nesėkmingo eksperimentinio gydymo.
Nepaisant asmeninių nuostolių, Macreses neatsisakė siekio rasti vaistų nuo ligos ir įsteigė labdaros fondą, skirtą remti mokslinius tyrimus keliose pasaulio laboratorijose, įskaitant prof. Anthony Futerman iš Weizmann Biomolekulinių mokslų skyriaus. Mokslo institutas.
Dabar, po 25 metų tyrimų, Weizmann mokslininkai pristato novatorišką genetinį gydymą, kuris parodė daug žadančių rezultatų su pelėmis, įskaitant dramatišką gyvenimo trukmę ir motorinių funkcijų išsaugojimą. Tyrimas publikuojamas žurnale Genų terapija.
Gošė ligą sukelia paveldimas fermento, kurį organizmas naudoja riebalinei medžiagai, vadinamai gliukocerebrozidu, skaidymui. Kai ši medžiaga nėra suskaidoma, ji kaupiasi ląstelės „perdirbimo dėžėse“, vadinamose lizosomomis, kur molekulės, kurios baigė savo gyvavimo ciklą, suskaidomos į sudedamąsias dalis, sukeldamos žalą, kuri gali būti mirtina.
Liga santykinai dažniau pasitaiko aškenazių žydams, kuriems paprastai yra mažiausiai sunkus tipas – Gošė I tipas -, kuris nesukelia smegenų pažeidimo. Kiti du ligos variantai yra daug sunkesni: II tipo Gošė sukelia sunkų smegenų pažeidimą, greitai pablogėja simptomai ir miršta iki 2 metų, o III tipo žmonėms mirtinas smegenų pažeidimas įvyksta vėliau vaikystėje ar net suaugus. .
Šiandien priimtas Gošė ligos gydymo būdas yra pakartotinės nepažeisto fermento injekcijos, siekiant sumažinti gliukocerebrozido kaupimąsi kūno audiniuose. Tačiau šis gydymas neišgydo ligos ir nepadeda sergant sunkesnėmis Gošė ligos rūšimis, kurios pažeidžia smegenis.
Taip yra dėl kraujo ir smegenų barjero – tankaus ląstelių sluoksnio, kuris supa smegenų kraujagysles ir neleidžia didelėms molekulėms, pavyzdžiui, švirkščiamam fermentui, pasiekti savo tikslą.
Todėl sunkesniems pacientams vis dar nėra tinkamo gydymo. Pastaraisiais metais kelios tyrimų grupės daugiausia dėmesio skyrė genų terapijai – novatoriškam gydymui, kai naudojant virusą į ląsteles įterpiama normali sugedusio geno kopija.
Tačiau normalios defektuoto geno kopijos įterpimas nebūtinai kompensuoja genetinį defektą. Siekdami tai įveikti, prof. Futermano laboratorijos mokslininkai bendradarbiavo su kolegomis iš prof. Sarel Fleishman laboratorijos, kuri specializuojasi kompiuterinių modelių naudojimui fermentams kurti ir tobulinti.
Naudodami pažangų algoritmą, kurį jie sukūrė, Fleishmano laboratorijos mokslininkai sukūrė geno versiją, kuri ne tik turėtų tinkamą fermento receptą, bet ir patobulintą receptą, leidžiantį sukurti ypač aktyvią ir stabilią versiją, galinčią kompensuoti genetinį poveikį. defektas ir kova su gliukocerebrozido kaupimu.
Sukūrę genų inžineriją, mokslininkai, vadovaujami daktaro Ivano Milenkovičiaus ir daktaro Shani Blumenreich iš Futermano grupės, suleido jį į jaunų pelių, turinčių sutrikimą, imituojantį III tipo Gošė ligos formą, smegenis, sunkią ir nepagydomą ligos formą. Mokslininkai stebėjo pelių jauniklių būklę po gydymo matuodami jų kūno svorį ir vertindami motorinę funkciją.
Mokslininkai buvo priblokšti sužinoję, kad, kaip ir visiškai sveikų pelių, dauguma sergančių pelių, gydytų modifikuotu genu, priaugo svorio ir gyveno žymiai ilgiau. Jaunikliai taip pat išlaikė motorinę funkciją ir pusiausvyrą, kai kurie netgi pasiekė visiškai normalų lygį.
Pelės, kurios nebuvo gydomos arba kurioms buvo suteikta natūrali geno versija, per pirmuosius keturis eksperimento mėnesius prarado iki 20% kūno svorio, o jų motorinė funkcija pablogėjo ligai progresuojant.
Tada mokslininkai siekė suprasti, kodėl gydymas buvo toks veiksmingas. Jie išanalizavo pelių smegenų mėginius ir pastebėjo, kad gydymas inžineriniu genu žymiai sumažino gliukocerebrozido kaupimąsi smegenyse, o natūrali geno versija – ne.
„Manome, kad pagerėjęs fermento stabilumas leidžia jam išvengti suskaidymo ląstelėje – jis išgyvena ir atlieka savo gyvybiškai svarbų darbą“, – aiškina Futermanas.
Viena ypač svarbi išvada buvo ta, kad šis gydymas sumažino smegenų uždegimą. 2015 m. Futermano laboratorijos mokslininkai išsiaiškino, kad žmonių, sergančių II ir III tipo Gošė liga, smegenyse yra daug tam tikro uždegiminio baltymo ir kad yra ryšys tarp genų ekspresijos lygio ir ligos sunkumo.
Iš to jie suprato, kad uždegimas vaidina pagrindinį vaidmenį smegenų pažeidime ir kad genas yra ligos progresavimo žymeklis.
Naujajame tyrime jie nustatė, kad pelėms, kurioms buvo skirtas naujas gydymas, sumažėjo tiek šio žymens, tiek dviejų papildomų uždegiminių genų ekspresijos lygis. Šiuos duomenis patvirtino MRT tyrimai, kurie parodė uždegiminių žymenų sumažėjimą smegenyse.
„Jau ketvirtį amžiaus Macresų šeima stebi mano tyrimus, o aš juos atnaujinau kiekvieną kartą. Novatoriška Gošė ligos versijos genų terapija, su kuria susirgo jų sūnus Gregory, man atrodo tarsi uždarymas. “, – sako Futermanas.
„Tikimės rasti partnerių, kurie padėtų mums tobulinti šį naujovišką gydymą – nuo platesnio eksperimento iki klinikinių tyrimų su žmonėmis. Šiuo tyrimu yra daug susidomėjimo ne tik Gošė liga, kuri yra gana reta, nes tyrimai rodo, kad su trūkumais genas taip pat padidina Parkinsono ligos riziką“.