Su senėjimu susijęs fiziologinis nuosmukis ir senstančių arba senstančių ląstelių kaupimasis kūno audiniuose gali sukelti daugybę ligų. Todėl senstančių ląstelių pašalinimas, dar vadinamas „senolize”, gali būti veiksminga strategija prieš su senėjimu susijusias ligas. Dabar mokslininkai iš Japonijos atskleidė naujus molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas kanagliflozino – natrio gliukozės kotransporterio 2 inhibitorius, naudojamas gliukozės kiekiui kraujyje kontroliuoti, senolitinis poveikis.
Senėjimo procesą lydi fiziologinių funkcijų nuosmukis, o tai gali sukelti širdies ir kraujagyslių, neurodegeneracines ir medžiagų apykaitos ligas. Ląstelių senėjimas, taip pat žinomas kaip ląstelių senėjimas, yra procesas, kurio metu ląstelė sensta ir visam laikui nustoja dalytis, bet nemiršta. Žinoma, kad tokių senstančių ląstelių kaupimasis audiniuose prisideda prie su amžiumi susijusių ligų. Todėl senstančių ląstelių pašalinimas – senolizė – gali būti veiksminga terapinė strategija fiziologinėms funkcijoms gerinti ir su senėjimu susijusių ligų prevencijai.
Tačiau įprasti senolitiniai agentai, kurie tiesiogiai slopina ląstelių senėjimo signalus, gali turėti susirūpinimą ir ilgalaikį šalutinį poveikį. Todėl reikia sukurti naujus senolitinius vaistus, kurie padėtų saugiau ir veiksmingiau užkirsti kelią su amžiumi susijusioms ligoms.
Ankstesni tyrimai parodė, kad kalorijų apribojimas arba vidutinio dienos kalorijų kiekio sumažinimas yra susijęs su ilgaamžiškumu ir sumažėjusiu senstančių ląstelių kaupimu audiniuose. Be to, natrio gliukozės kotransporterio 2 (SGLT2) – pagrindinio baltymo, dalyvaujančio gliukozės pernešime – slopinimas veiksmingai mažina gliukozės kiekį kraujyje ir dėl to prarandamos kalorijos. Bet ar šis poveikis gali būti išplėstas iki senstančių ląstelių pašalinimo?
Siekdami išsiaiškinti, profesorius Tohru Minamino ir dr. Goro Katsuumi iš Širdies ir kraujagyslių biologijos ir medicinos katedros, Juntendo universiteto, Japonija, kartu su savo mokslininkų komanda atliko eksperimentų seriją, kad suprastų galimą SGLT2 inhibitoriaus kanagliflozino senolitinį poveikį. ir pagrindiniai jo molekuliniai mechanizmai.
Suteikdami daugiau įžvalgų apie jų darbą, paskelbtą m Gamtos senėjimasMinamino teigia: „Skirtingai nuo įprastų senstančias ląsteles eliminuojančių medžiagų, SGLT2 inhibitoriai yra nauja terapinių medžiagų klasė, turinti mažiau šalutinių poveikių, nes jie skatina senstančių ląstelių pašalinimą aktyvindami imuninę sistemą.”
Tyrėjai naudojo pelių dietinio nutukimo modelį, kuriame pelės buvo šeriamos riebia dieta (HFD), kad paskatintų ląstelių senėjimą. Tada jie gydė peles kanagliflozinu (vartojamu per burną) ir ištyrė jas dėl gliukozės metabolizmo pokyčių ir HFD sukelto senėjimo.
Pažymėtina, kad gydymas kanagliflozinu žymiai pagerino gliukozės metabolizmą ir sumažino atsparumą insulinui, palyginti su HFD kontroliniais gyvūnais. Be to, dėl gydymo sumažėjo su senėjimu susijusių žymenų, įskaitant su senėjimu susijusį β-galaktozidazės (SA-β-gal) aktyvumą ir priešuždegiminius su senėjimu susijusius sekretoriaus fenotipo (SASP) veiksnius.
Be to, pelėms, gydomoms kanagliflozinu, sumažėjo riebalinių audinių uždegimas ir oksidacinis stresas. Be to, in vivo fluorescencijos tyrimai taip pat parodė, kad kanagliflozinas susilpnino SA-β-gal aktyvumą ir pašalino senstančias ląsteles.
Tada mokslininkai siekė atskleisti molekulinius mechanizmus, kuriais grindžiamas kanagliflozino senolitinis aktyvumas, naudodamiesi metabolomine analize (metabolitų pokyčių įvertinimu). Jie nustatė, kad SGLT2 slopinimas žymiai padidino 5-aminoimidazol-4-karboksamido 1-β-D-ribofuranozido (AICAR) – metabolito, kuris, kaip žinoma, aktyvina adenozino monofosfatu aktyvuotą baltymų kinazę (AMPK) – kiekį plazmoje.
Jie taip pat pastebėjo vėlesnį aktyvinto AMPK lygio padidėjimą. Pažymėtina, kad pelėms, gydomoms AICAR, buvo sumažintas SA-β-gal aktyvumas, panašus į SGLT2 slopinimą. Atvirkščiai, AMPK slopinimas padidino SA-β-gal aktyvumą, patvirtindamas AICAR ir AMPK vaidmenį senolizėje, kurią sukelia SGLT2 slopinimas.
Yra žinoma, kad imuninė sistema ir imuninio kontrolinio taško faktorius – užprogramuota ląstelių mirtis-1 (PD-1)/PD-L1 aktyviai dalyvauja ląstelių senėjime. Be to, žinoma, kad AMPK neigiamai reguliuoja PD-L1 ekspresiją. Taigi mokslininkai spėliojo, kad AMPK aktyvinimas po SGLT2 slopinimo gali reguliuoti PD-L1 ekspresiją.
Žinoma, SGLT2 slopinimas kanagliflozinu žymiai sumažino anksčiau padidėjusį PD-L1 teigiamų senstančių ląstelių skaičių HFD maitinamose pelėse. Ir atvirkščiai, imuninių ląstelių slopinimas po gydymo kanagliflozinu padidino senstančių ląstelių skaičių, o tai rodo, kad senolitinį kanagliflozino poveikį iš dalies sukėlė imuninė sistema.
Be pirmiau minėtų išvadų, mokslininkai taip pat pažymėjo, kad SGLT2 slopinimas gali pagerinti specifines senėjimo sukeltas patologijas, pašalindamas senstančias ląsteles, pagerindamas fizinį aktyvumą ir pailgindamas gydomų gyvūnų gyvenimo trukmę. Apskritai šios išvados pabrėžia klinikinį SGLT2 slopinimo potencialą kaip veiksmingą senolitinę strategiją gydant su senėjimu susijusius sutrikimus.
Prof. Minamino sako: „Šiame tyrime galėjome parodyti pagerėjimą nuo diabeto, aterosklerozės, priešlaikinio senėjimo ir silpnumo, taip pat pailgėjo gyvenimo trukmė, reaguojant į SGLT2 slopinimą. SGLT2 inhibitoriai gali būti taikomi gydant įvairias ligas. su senėjimu susijusių ligų, įskaitant Alzheimerio ligą, ateityje“.
Teikia Juntendo universiteto tyrimų skatinimo centras