Nors vaistai dažnai gali padėti pacientams išgydyti ar pabėgti nuo savo būklės, milijonai žmonių visame pasaulyje kasmet kenčia nuo nenuspėjamo toksinio poveikio vaistams. Ypač dažnai atsiranda vaistų išsiveržimas, pasireiškiantis tokiais simptomais kaip odos paraudimas, pūslės ir niežulys.
Sunkūs narkotikų išsiveržimai gali tapti pavojingi gyvybei ir turėti ilgalaikių pasekmių. Taigi supratimas, kaip ir kodėl atsiranda narkotikų išsiveržimai, yra svarbi medicinos mokslo tyrimų sritis.
Šiuo tikslu ankstesniuose tyrimuose buvo nustatyti specifiniai tam tikrų genų variantai kaip galimi narkotikų išsiveržimų sukėlėjai. Mokslininkai mano, kad genai, koduojantys žmogaus leukocitų antigeną (HLA), baltymą, ekspresuojamą leukocitų paviršiuje, kaip žinoma, atlieka svarbų vaidmenį imuninėje sistemoje, yra susiję su vaistų išsiveržimo pradžia. Tačiau dabartinės teorijos negali paaiškinti, kodėl su ŽLA susiję vaistų išsiveržimai dažniausiai pasireiškia odoje, o ne keliuose viso kūno organuose.
Siekdama pašalinti šią žinių spragą, mokslinių tyrimų grupė, kurią sudaro dėstytojas Shigeki Aoki, Kousei Ito ir Akira Kazaoka iš Chibos universiteto Medicinos ir farmacijos mokslų aukštosios mokyklos, atliko išsamų tyrimą apie ryšį tarp ŽLA ir narkotikų išsiveržimų. Jų išvados buvo paskelbtos m PNAS Nexus 2024 metų balandžio 2 dieną.
Tyrėjai pirmą kartą atliko keletą eksperimentų su pelių keratinocitais, kurie yra pagrindinis odoje randamas ląstelių tipas. Šie keratinocitai buvo sukurti taip, kad išreikštų specifinį ŽLA geno variantą, vadinamą HLA-B*57:01, kuris specifiškai jungiasi su antivirusiniu vaistu abakaviru. Tada jie patvirtino šiuos atradimus genetiškai modifikuotoms pelėms, ekspresuojančioms HLA-B*57:01 ir kurios buvo veikiamos abakaviru.
Tyrėjai nustatė, kad HLA-B*57:01 ekspresuojantys keratinocitai, kurie buvo veikiami abakaviro, rodė endoplazminio tinklo (ER) streso atsaką, pvz., nedelsiant kalcio išsiskyrimą į citozolį ir padidėjusią šilumos šoko baltymo 70 (HSP70) ekspresiją. Jie taip pat pastebėjo padidėjusį citokinų gamybą ir imuninių ląstelių migraciją. Abakaviro ekspozicija sukėlė klaidingą ŽLA susitraukimą ER, o tai sukėlė ER stresą.
Be to, mokslininkai pastebėjo, kad ER stresą galima sumažinti naudojant 4-fenilbutiratą (4-PB). Sumažinus šį stresą, jiems pavyko nuslopinti sunkių narkotikų išsiveržimo simptomų atsiradimą. Šios naujos žinios galėtų būti naujoviškų gydymo būdų, skirtų vaistų išsiveržimams valdyti, pagrindas.
Tačiau kaip ši nauja informacija skiriasi nuo to, kas jau buvo žinoma apie ŽLA?
„HLA molekulės yra neatsiejama mūsų imuninės sistemos sudedamoji dalis, kurios paprastai pristato svetimus antigenus baltiesiems kraujo kūneliams, kurie šiuos antigenus vertina kaip savarankiškus ar nesavarankiškus. Atlikdamos šį nusistovėjusį vaidmenį, ŽLA paprastai yra antriniai veikėjai”, – aiškina dr. Aoki.
„Tačiau mūsų tyrimai atskleidžia naują HLA molekulės funkciją odos ląstelėse. Mes atskleidėme, kad specifinis HLA genotipas keratinocituose gali atpažinti tam tikrus vaistus kaip svetimus, sukeldamas endoplazminio tinklo streso reakciją.”
Apibendrinant, šio tyrimo išvados atskleidžia naują HLA baltymų vaidmenį pajuntant ir reaguojant į galimas grėsmes odos ląstelėse. Taigi jų funkcijos gali būti daug platesnės nei vien tik antigeno pateikimas imuninei sistemai. Be to, atsižvelgiant į tai, kad asmens turimą ŽLA variantą galima nustatyti atliekant genetinius tyrimus, šis tyrimas galėtų padėti sukurti prevencines priemones ir diagnostiką nuo sunkių nepageidaujamų reakcijų į vaistus.
Pasak daktaro Aoki, tai atitinka dabartines tyrimų kryptis ir medicinos mokslo tendencijas. „Po 10 metų tikimės įžengti į „viso genomo erą“, kur individualizuota medicina, pagrįsta individualiais genomais, taps įprasta praktika“, – komentuoja jis.
„Remdamiesi šio tyrimo išvadomis, manome, kad visapusiškas nuo ŽLA priklausomų nepageidaujamų reakcijų į vaistus mechanizmo supratimas leis teikti saugią medicininę priežiūrą, o tai leis pacientams išvengti nereikalingų kančių dėl šalutinio poveikio.
Apskritai, būsimi šios tyrimų srities tyrimai gali sumažinti vaistų išsiveržimų skaičių ir išgelbėti žmones nuo galimai mirtinų nepageidaujamų reakcijų į vaistus.