Siekdamas sukurti naujus antivirusinius vaistus nuo Covidid-19 ir kitų ligų, bendradarbiavimas, vadovaujamas Wertheim UF Scripps instituto mokslininkų, nustatė galimą naują vaistą nuo viruso, sukeliančio Covidid-19.
Proceso metu komanda sugalvojo galingą naują platformą, skirtą ieškoti vaistų kovoti su daugelio rūšių infekcinėmis ligomis.
Rašymas Amerikos chemijos draugijos žurnalasMokslininkai paaiškino, kad jie pradėjo ieškoti „narkotikų kišenių“ stabiliose virusinės genetinės medžiagos struktūrose. Kaip ir raktų skylės, šios kišenės siūlo daug žadančias vietas, kad galėtų įsikišti į tikslius vaistus. Tada komanda naudojo sisteminę chemijos, skaičiavimo ir robotų vaistų atradimo metodus, kad surastų ir tobulus junginius, galinčius veikti kaip raktai.
Jų rafinuotas ir optimizuotas junginys, dubliuotas 6 junginys, paskatino SARS-COV-2 virusinius baltymus klaidingai raukšles, gedimą ir galiausiai sunaikinti ir pašalinti ląstelės, atliekant laboratorinius bandymus. Pažymėtina, kad jų darbas taip pat galėtų būti naudingas ir kitoms virusinėms ligoms, sakė Matthew D. Disney, Ph.D., Herbert Wertheim UF Scripps instituto instituto profesorius ir chemijos departamento pirmininkas.
„Mūsų sukurtas metodas gali būti taikomas daugybei RNR pagrįstų virusų, kurie našta visuomenei ir turi ribotas gydymo galimybes, įskaitant gripą, norovirusą, MERS, Marburgą, Ebolą, Ziką ir dar daugiau“,-teigė Disney. „Mes jau pradėjome dirbti su keliais iš jų.”
„Disney“ bendradarbiai buvo Arnabas Chatterjee, Ph.D., „Skaggs-Calibr“ novatoriškų vaistų instituto vyresnysis viceprezidentas Lajolla, Kalifornijoje, ir Sumit Chanda, Ph.D. Kabinetas.
„Ši platforma yra transformacinis mąstymo apie narkotikų atradimą būdas“, – teigė Chatterjee. „Tai suteikė mums ne tik kūrimo antivirusiniams koronavirusams projektavimą, bet ir greitai išplėsti šią strategiją į kitus didelio prioriteto RNR taikinius per infekcines ligas ir už jos ribų.”
Pirmieji autoriai buvo Ph.D. Sandra Kovachka ir Amirhossein Taghavi, Ph.D., iš Wertheim UF Scripps instituto, ir Jielei Wang, „Disney's Lab“ magistrantė.
SARS-COV-2 virusas yra toks mažas, kad prireiktų 1 000 iš jų išklotų iki galo, kad būtų lygus tipiškų žmogaus plaukų plotis. Vis dėlto į stygas panašus genomas yra instrukcijos, kurios apgaudinėja užkrėstas ląsteles į 27 baltymus.
Vienas iš jų, mechanizmas, vadinamas „Frameshift“ elementu, leidžia efektyviai naudoti griežtą virusinį nekilnojamąjį turtą. „Frameshifter“ atrodo kaip svirtis ir veikia panašiai kaip variklio sankaba ar 10 greičių dviračio pavarų perjungiklis. Tai sukelia ląstelės baltymų stiprinimo mašinas, skaitydamas viruso genomą. Tuomet mašinos verčia perkelti baltymų ir konstrukcijos atskaitos tašką, taip nukreipdamas ląstelę surinkti visiškai naują baltymą viruso replikacijai.
„Disney“ teigė, kad šis „Frameshift“ elementas, išsaugotas daugelyje SARS-COV-2 variantų, bus idealus taikinys vartoti RNR.
Iki šiol mokslininkai RNR struktūras vertino kaip ypač sudėtingus narkotikų taikinius. „Disney“ grupė jau seniai sutelkė dėmesį į RNR struktūras, kurios yra lengvai naudojamos narkotikų, taip pat technologijos ir sudėtinės bibliotekos, kad pasiektų šį tikslą, suteikdama jiems galimybę sparčiai padaryti pažangą.
Naujajame dokumente „Disney“ komanda naudojo ir skaičiavimo, ir eksperimentinius metodus, norėdama rasti tinkamus cheminius zondus, kurie leistų komandai susieti „Frameshift“ elemento surišimo kišenes ir mutacijas. Šie metodai apėmė vieną „Disney“, išrastą pavadinimu „Chem-Clip“ (cheminis kryžminis sujungimas ir izoliacija nuslėpta), naudinga žemėlapiui surišti į narkotikus surišančias kišenes.
Tolesnė analizė ir eksperimentavimas atskleidė, kad žinomas junginys „Mirafloksacinas“ trukdo surinkti rėmo poslinkio elementą, nors ir ne optimaliai. Robotinis didelio pralaidumo junginio atradimas atskleidė aštuonis susijusius cheminius pastolius, kurie panašiai galėtų prisijungti prie susietos struktūrų. Jų antivirusinis aktyvumas buvo patvirtintas atliekant gyvų ląstelių, užkrėstų SARS-COV-2, eksperimentais. Jie nustatė, kad 6 junginys turėjo optimalų poveikį. Prieš tai komanda kuria strategijas, skirtas padidinti 6 junginio stiprumą ir efektyvumą.
Disney teigė, kad labiausiai malonu apie šį bendradarbiavimą, kad komanda parodė, kaip suderinimo kompetencija ir technologijos sistemingai sukūrė galingą naują būdą užpulti virusines ligas, kurių RNR yra jų genetinis pagrindas.
„Ši strategija siūlo nukreiptą ir nešališką kelią racionaliai suprojektuoti RNR nukreiptus antivirusinius mažų molekulių vaistus“,-sakė Disney, kuris vadovauja instituto kompetencijos centrui, RNR: nuo biologijos iki narkotikų atradimo. „Susiedami gilią struktūrinės biologijos patirtį su narkotikų atradimo galimybėmis, mes paspartiname kelią nuo pagrindinės RNR biologijos prie galimų vaistų.”
„Chanda“, kurios komanda atliko ląstelių testus, teigė, kad šis projektas taip pat parodė greitą, didelio poveikio darbą, atliktą tik per pirmuosius trejus NIH antivirusinių vaistų atradimo centrų, skirtų „Pandemic Controse“ programos (AVIDD) patogenams.
„Šis darbas tiksliai parodo, ką„ Avidd “buvo sukurtas – – nukreipkite į priekį novatoriškas strategijas, kurios išplečia antivirusinį arsenalą“, – teigė Chanda. „Parodydama, kad RNR gali būti sistemingai nukreipta į vaistus panašias molekules, komanda atvėrė duris vaistams nuo daugelio virusų, o ne tik SARS-COV-2.”