Rogerio Williamso kepenų tyrimų instituto Londone „King's College“ tyrėjai sukūrė du 3D modelius iš žmogaus audinio, kad suprastų vaisto – ciklofilino inhibitoriaus poveikį – ant alkoholio pažeistų kepenų audinių. Jie nustatė, kad vaistas sustabdo baltymų kaupimąsi už audinį sustingti-kepenų ligos savybės-leidžiant kepenis, kad galėtų atstatyti save sveikesnei būsenai.
Tyrimo išvados buvo paskelbtos Britų farmakologijos žurnalas.
Žinių spragos sprendimas su žmogaus išvestais modeliais
JK kasmet nuo kepenų ligos miršta daugiau nei 11 000 žmonių. Kepenų ligos bruožas yra fibrozė-kai pakartotinai pakeista kepenų žala, pavyzdžiui, dėl alkoholio vartojimo pertekliaus sergant su alkoholiu susijusioje kepenų ligoje, sveiką kepenų audinį keičia rando audiniai. Dėl to kepenys tampa standžios ir praranda sugebėjimą veikti. Jei liko negydoma, fibrozė gali sukelti nuolatinį kepenų pažeidimą.
Ankstesniuose tyrimuose nustatyta, kad baltymų grupė, vadinama ciklofilinais, įsitraukia į fibrozę, ir blokuoti šiuos baltymus vaistais, vadinamais ciklofilino inhibitoriais, pažadėjo ankstyvojo fazės klinikiniuose tyrimuose dėl kai kurių kepenų ligos rūšių. Tačiau tai, kaip tiksliai šie narkotikai veikia ir ar jie dirba dėl su alkoholiu susijusių kepenų ligos, buvo neaišku.
Siekdama išspręsti šią žinių spragą, komanda, vadovaujama dr. Elena Palma, dr. Luca Urbani ir profesorės Shilpa Chokshi, sukūrė 3D kepenų ligos modelius, naudodamiesi žmogaus kepenų audiniais. Audinių mėginiai buvo paimti iš King's College ligoninės NHS fondo fondo pacientų, kuriems buvo atlikta operacija, siekiant pašalinti kepenų navikus.
„Šiuo metu nėra patvirtintų gydymo alkoholio sukeltų kepenų ligos gydymo gydymo būdų, o tokio tipo kepenų ligos žmonės dažnai neįtraukiami į klinikinius tyrimus dėl naujų gydymo būdų“,-sakė dr. Elena Palma, Rogerio Williamso kepenų tyrimų instituto pagrindinė tyrėja ir papildomas dėstytoja.
„Mes norėjome suprasti, kaip veikia ciklofilino inhibitoriai, naudodamiesi žmogaus išvestais modeliais, kurie geriau atspindi alkoholio sukeltos kepenų ligos realybę žmonėms nei gyvūnų modeliuose ar ląstelių linijose.”
Naudodamiesi pacientų mėginių, neturinčių naviko, segmentus, tyrėjai sukūrė plonas kepenų audinio griežinėlius, kad galėtų studijuoti laboratorijoje. Tada jie paveikė alkoholio kepenų pjūvius, kad imituotų kepenis padarytą žalą po alkoholio pertekliaus, prieš tai apdorodami ciklofilino inhibitoriumi.
Tyrinėdama genus ir baltymus apdorotose kepenų griežinėliuose, komanda nustatė, kad vaistas sumažino audinio fibrozę, sustabdydama struktūrinių baltymų kaupimąsi, dėl kurių kepenys sustingsta.
Naudodama antrą modelį, komanda sugebėjo susekti, kur tiksliai įvyko šie baltymų pokyčiai. Antrasis modelis konkrečiai žiūrėjo į kepenų ląsteles, atsakingas už fibrozės varomąją ląsteles. Naudodama tuos pačius paciento kepenų mėginius, komanda izoliavo žvaigždžių ląsteles ir „suaktyvino“ jas laboratorijoje, kad imituotų tai, kas vyksta sergant alkoholio sukelta fibroze. Tada jie ląsteles apdorojo ciklofilino inhibitoriumi.
Naudodama du modelius, komanda patvirtino, kad vaistas sumažino fibrozę, pakeisdama trimatę organizaciją ir struktūrinių baltymų, pagamintų iš žvaigždžių ląstelių, tipą. Šie pokyčiai galiausiai pakeitė pažeisto audinio architektūrą.
Eksperimentinį darbą atliko pirmieji pirmieji tyrimo autoriai, Una Rastovic, Ph.D. Studentas ir podoktorantūros tyrinėtoja dr. Sara Campinoti.
Tyrėjų-klinikų ryšių vertė
Rezultatai rodo, kad ciklofilino inhibitorių vartojimas galėtų pasiūlyti perspektyvų metodą fibrozei gydyti sergant su alkoholiu susijusių kepenų ligos. Kadangi tyrime buvo naudojami žmogaus audiniai, autoriai teigia, kad išvados labiau linkusios į transliaciją ir vertingą pacientams.
„A strength of this study is that it's all based in human-derived liver tissue. Access to this type of tissue is very rare in the lab—and this approach is possible because we are part of a multidisciplinary department where scientists have close connections with clinicians,” says Dr. Urbani, Principal Investigator and adjunct Senior Lecturer in the Roger Williams Institute of Liver Studies and co-senior author of the study.
Tyrėjai tikisi, kad jų išvados sulauks didesnio narkotikų kompanijų susidomėjimo sukurti ciklofilino inhibitorius ir paruošti kelią šiems vaistams išbandyti klinikinių tyrimų metu žmonėms, kuriems nukentėjo su alkoholiu susijusios kepenų ligos.