Molekulinis kartografavimas atskleidžia specifinį audinių genų reguliavimą su diabetu susijusiais transkripcijos faktoriais

Molekulinis kartografavimas atskleidžia specifinį audinių genų reguliavimą su diabetu susijusiais transkripcijos faktoriais

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Mokslininkai sukūrė išsamų genų taikinių, reguliuojamų transkripcijos faktorių HNF4A ir HNF1A, žemėlapį žmogaus kasos beta ląstelėse ir kepenų ląstelėse. Paskelbta žurnale Gamtos komunikacijostyrimas atskleidė bendrus ir audiniams būdingus molekulinius kelius, reguliuojamus HNF4A ir HNF1A – dviejų baltymų, kurie atlieka svarbias funkcijas, reguliuojančias kasos ir kepenų vystymąsi ir funkciją.

Pažymėtina, kad mokslininkai nustatė keletą naujų genų taikinių kasos beta ląstelėse, ląstelėse, atsakingose ​​už insulino gamybą, kurios gali atlikti anksčiau nežinomus vaidmenis reguliuojant insulino sekreciją. Kadangi žinoma, kad genetiniai HNF4A ir HNF1A variantai sukelia retą diabeto formą, vadinamą jaunų žmonių brandos diabetu (MODY), taip pat daro įtaką dažniau pasitaikančio 2 tipo diabeto rizikai, šios išvados suteikia vertingų įžvalgų apie galimus diabeto gydymo tikslus.

A*STAR Molekulinės ir ląstelių biologijos instituto (IMCB) vyresnysis tyrėjas dr. Adrian Teo vadovaujama pažangiausia chromatino imunoprecipitacijos sekos nustatymo technika (ChIP-Seq) genominėms surišimo vietoms nustatyti HNF4A ir HNF1A iš kamieninių ląstelių gautuose žmogaus kasos ir kepenų ląstelių modeliuose ir pirminėse žmogaus salelėse.

Palyginus skirtingų ląstelių tipų jungimosi profilius, jie nustatė, kad nors šie du transkripcijos faktoriai reguliuoja kai kuriuos bendrus genus ir procesus, pvz., aktino citoskeleto organizaciją tiek kasos beta ląstelėse, tiek kepenų ląstelėse, jie taip pat pasižymi specifiniais audiniams surišimo modelius, atitinkančius skirtingus kiekvieno ląstelių tipo funkcijos. Pavyzdžiui, kepenų ląstelėse HNF4A pirmiausia jungiasi su genais, dalyvaujančiais cholesterolio ir riebalų rūgščių metabolizme.

Priartindami prie kasos beta ląstelių taikinių, mokslininkai pasirinko kelis didelio pasitikėjimo genus, tiesiogiai surištus ir reguliuojamus HNF4A, įskaitant HAAO ir USH1C, kurie anksčiau nebuvo apibūdinti beta ląstelėse.

Jie parodė, kad praradus HAAO arba USH1C, žmogaus beta ląstelėse sutriko gliukozės stimuliuojama insulino sekrecija, o tai rodo, kad šie genai reguliuoja beta ląstelių funkciją.

Taikant panašų ChIP-Seq metodą, tyrimas taip pat ištyrė bendro genetinio HNF4A varianto, kuris yra susijęs su 2 tipo diabeto rizika, molekulinį poveikį.

Mokslininkai nustatė, kad šis variantas padidino kai kurių genų taikinių surišimą ir aktyvavimą, o tai rodo galimą funkcijos padidėjimą specifiniuose genų regionuose, kurie gali turėti įtakos diabeto polinkiui.

„HNF4A ir HNF1A yra labai svarbūs diabeto genai, reguliuojantys insulino sekreciją, tačiau jų tikslai liko neaiškūs“, – sakė vyresnysis tyrimo autorius dr. Teo.

„Džiaugiamės galėdami toliau tyrinėti kai kuriuos iš šių naujų tikslų ar būdų, kurie gali būti įėjimo taškai kuriant būsimą diabeto gydymą“, – pridūrė dr. Teo.

„Mūsų tyrimas suteikia bendruomenei išsamų išteklių tirti HNF4A ir HNF1A genų taikinius kasos beta ląstelėse ir kepenų ląstelėse. Nustatydami pagrindinius genus, reguliuojamus šių dviejų transkripcijos faktorių specifiniu audinių būdu, mes atskleidžiame jų vaidmenį normalioje aplinkoje. audinių funkcija ir kaip jų disfunkcija gali prisidėti prie diabeto“, – sakė IMCB vyresnioji mokslininkė dr. Natasha Ng ir pirmasis tyrimo autorius.

Toliau komanda siekia išplėsti šį molekulinio kartografavimo metodą kitiems su diabetu susijusiems transkripcijos reguliatoriams ir išgauti turtingą duomenų rinkinį, kad atskleistų daugiau įžvalgų apie su liga susijusius mechanizmus. Jie taip pat planuoja naudoti genomo redagavimo įrankius, kad ištaisytų specifinius HNF4A ir HNF1A variantus, kad būtų galima tiesiogiai ištirti jų poveikį žmogaus kamieninių ląstelių modeliuose.