Teksaso universiteto MD Andersono vėžio centro mokslininkai įrodė, kad terapiniu būdu atkuriant „jaunatvišką“ tam tikro telomerazės fermento subvieneto lygį, ikiklinikiniuose modeliuose galima žymiai sumažinti senėjimo požymius ir simptomus. Jei šie duomenys bus patvirtinti klinikiniais tyrimais, tai gali turėti terapinių pasekmių su amžiumi susijusioms ligoms, tokioms kaip Alzheimerio, Parkinsono, širdies ligos ir vėžys.
Šiandien paskelbtas tyrimas Ląstelė, nustatė mažos molekulės junginį, kuris atkuria fiziologinį telomerazės atvirkštinės transkriptazės (TERT) lygį, kuris paprastai yra slopinamas prasidėjus senėjimui. TERT lygių palaikymas senuose laboratoriniuose modeliuose sumažino ląstelių senėjimą ir audinių uždegimą, paskatino naujų neuronų formavimąsi su pagerėjusia atmintimi ir sustiprino neuromuskulinę funkciją, o tai padidino jėgą ir koordinaciją.
Tyrėjai rodo, kad TERT veikia ne tik telomerų išplėtimui, bet ir veikia kaip transkripcijos faktorius, turintis įtakos daugelio genų, nukreipiančių neurogenezę, mokymąsi ir atmintį, ląstelių senėjimą ir uždegimą, ekspresijai.
„Epigenetinės TERT represijos vaidina svarbų vaidmenį ląstelių mažėjimui, kuris pastebimas senėjimo pradžioje, reguliuodamas genus, susijusius su mokymusi, atmintimi, raumenų veikla ir uždegimu“, – sakė atitinkamas autorius Ronaldas DePinho, MD, vėžio biologijos profesorius.
„Farmakologiškai atstatydami jaunatviškus TERT lygius, mes perprogramavome tų genų raišką, todėl pagerėjo pažinimas ir raumenų veikla, kartu pašalinant požymius, susijusius su daugeliu su amžiumi susijusių ligų.
TERT praradimas yra susijęs su senėjimu dėl kelių mechanizmų
Senėjimas yra susijęs su įvairiais epigenetiniais pokyčiais, turinčiais įtakos funkciniam ir fiziologiniam nuosmukiui. Vienas iš senėjimo požymių yra laipsniškas telomerų, chromosomų galinių struktūrų, padedančių išlaikyti jų stabilumą, trumpėjimas. Laisvieji radikalai taip pat gali pakeisti ir pažeisti telomerų sekas.
Kai telomerai tampa itin trumpi arba modifikuoti, jie sukelia nuolatinį DNR pažeidimo atsaką, kuris gali sukelti ląstelių senėjimą – reiškinį, kai ląstelės išskiria uždegiminius veiksnius, kurie gali pažeisti audinius, paskatinti senėjimą ir vėžį.
Telomerazė yra baltymų kompleksas, atsakingas už telomerų sintezę ir išplėtimą. Tačiau jo aktyvumas laikui bėgant sumažėja dėl epigenetinio TERT nutildymo, ypač prasidėjus natūralaus senėjimo ar Alzheimerio ir kitų su amžiumi susijusių ligų atsiradimui.
DePinho laboratorija anksčiau parodė, kad TERT geno deaktyvavimas in vivo lėmė priešlaikinį senėjimą, o tai gali būti pakeista suaktyvinant TERT. Tyrėjai taip pat pastebėjo, kad tam tikros ląstelės, tokios kaip neuronai ir širdies ląstelės, buvo atjaunintos be normalaus ląstelių dalijimosi, reikalingo telomerams sintetinti.
Jų stebėjimai paskatino juos iškelti hipotezę, kad TERT turi ir kitų funkcijų, be telomerų sintezės, ir kad bendras telomerazės lygis buvo svarbus senėjimo procese. Remdamiesi šiomis išvadomis, mokslininkai, vadovaujami DePinho ir pirmojo autoriaus Hong Seok Shim, Ph.D., siekė sukurti vaistą, atkuriantį TERT lygį.
Maža molekulė atkuria TERT lygį, panaikindama senėjimo požymius
Didelio našumo ekrane, kuriame buvo daugiau nei 650 000 junginių, buvo nustatytas mažos molekulės TERT aktyvuojantis junginys (TAC), kuris epigenetiškai slopina TERT geną ir atkuria fiziologinę ekspresiją, esančią jaunose ląstelėse.
Ikiklinikiniuose modeliuose, lygiaverčiuose suaugusiems, vyresniems nei 75 metų, šešis mėnesius trunkantis TAC gydymas lėmė naujų neuronų susidarymą hipokampe (atminties centre) ir pagerino pažinimo testų rezultatus. Be to, padidėjo genų, susijusių su mokymusi, atmintimi ir sinapsine biologija, skaičius, atitinkantis TERT gebėjimą sąveikauti su transkripcijos faktorių kompleksais, reguliuojančiais įvairius genus, ir kontroliuoti jų aktyvumą.
Gydymas TAC taip pat žymiai sumažino uždegimą – su amžiumi susijusį uždegiminių žymenų, susijusių su keliomis ligomis, padidėjimą tiek kraujo, tiek audinių mėginiuose, taip pat pašalino senstančias ląsteles, slopindamas p16 geną, pagrindinį senėjimo faktorių.
TAC pagerino šių modelių neuroraumeninę funkciją, koordinaciją, sukibimo jėgą ir greitį, panaikino sarkopeniją – būklę, kai raumenų masė, jėga ir darbingumas natūraliai blogėja su amžiumi.
Be to, gydymas TAC žmogaus ląstelių linijose padidino telomerų sintezę, sumažindamas DNR pažeidimo signalą telomeruose ir išplėtė šių ląstelių proliferacinį potencialą, parodydamas TAC aktyvumą ex vivo žmogaus modeliuose.
„Šie ikiklinikiniai rezultatai teikia vilčių, nes TAC lengvai įsisavina visi audiniai, įskaitant centrinę nervų sistemą. Tačiau reikia atlikti tolesnius tyrimus, kad būtų galima tinkamai įvertinti jo saugumą ir aktyvumą ilgalaikėse gydymo strategijose”, – sakė DePinho. „Tačiau mūsų gilesnis supratimas apie molekulinius mechanizmus, skatinančius senėjimo procesą, atskleidė perspektyvius narkotikų tikslus, leidžiančius mums ištirti galimybes perimti įvairių pagrindinių su amžiumi susijusių lėtinių ligų priežastis.”