Žemo serozinis kiaušidžių vėžys (LGSC) sudaro tik 5–10% visų epitelio kiaušidžių vėžio atvejų, tačiau dėl skirtingos biologijos jį gydyti ypač sudėtinga. Nors šios ligos kilmė nenustatyta, daugybei pacientų iš pradžių diagnozuojami neinvaziniai pažeidimai arba vadinamieji seroziniai pasienio navikai.
Šie navikai paprastai sėkmingai valdomi atliekant operaciją, tačiau kai kuriais atvejais jie grįžta kaip invazinė LGSC ir todėl pereina į gyvybei pavojingą ligą. Šio perėjimo mechanizmai iš esmės liko neaiškūs.
Tarptautiniu mastu pripažintas ginekologinis onkologas ir transliacinis tyrėjas iš Čikagos aiškina Ernst Lengyel, aiškina: „Ginekologiniams onkologams metastazavusio žemo laipsnio serozinio kiaušidžių vėžį yra vienas iš sudėtingiausių vėžio atvejų. Terapiniai tikslai, kurių galime siekti klinikinių tyrimų metu “.
Gilus vaizdinė proteomika erdviškai žemina naviko architektūrą
Siekdami išspręsti šį pagrindinį klausimą, tyrimų grupės mokslininkai, kuriems vadovavo Matthiasas Mannas, masinių spektrometrijos pagrindu sukurtos erdvinės proteomikos pradininkas, ir Lengyelio komanda sujungė jėgas. Tyrėjai išanalizavo paciento audinių mėginius įvairiose ligos stadijose – nuo gerybinių serozinių pasienio navikų iki galimų tarpinių pažeidimų ir galiausiai invazinių LGSC ir jo metastazių.
Naviko ląstelėms ir naviko mikroaplinkos išgauti buvo naudojama didelio tikslumo lazerio technologija, mikrodisekcija. Naudojant mašinų mokymąsi ir ypač jautrią masės spektrometriją, kiekvienam ląstelių tipui buvo sukurti baltymų parašai. Baltymų parašai yra atpažįstami, specifiniai baltymų deriniai, leidžiantys daryti išvadas apie pagrindinius biologinius procesus.
Šis pažangiausias metodas, žinomas kaip giliojo vaizdinis proteomika, sukuria tūkstančių baltymų molekulinius žemėlapius. Siekdamas papildyti šiuos rezultatus, tyrimas pirmą kartą integruotas erdvinių baltymų ir RNR analizių. Pagal šią strategiją tyrėjai sugebėjo tiksliai nustatyti pakitusius signalizacijos kelius naviko audinyje ir nustatyti, kaip naviko ląstelės sąveikauja su savo aplinka.
Baltymų analizė taip pat suteikė įžvalgos apie perėjimą nuo neinvazinių prie invazinių navikų ir rado ankstyvų požymių piktybiniam progresavimui tarpiniame etape, vadinamuosiuose mikropapiliariniuose navikuose. Tyrimas paskelbtas žurnale Vėžio ląstelė.
Mannas sako: „Šis tyrimas parodo transformacinę MS pagrįstos erdvinės proteomikos galią atliekant vėžio tyrimus. Atlikdami tūkstančius baltymų, esančių vienos ląstelės skiriamąja geba, dabar galime įsivaizduoti, kaip navikai vystosi realiuoju laiku jų audinių aplinkoje. Šis molekulinės detalės lygis atveria visiškai naujas galimybes kurti tikslines terapijas, pagrįstas specifinėmis pažeidžiamumais.
Nauji molekuliniai žaidėjai
Ši nauja technologija ne tik atskleidė naujus mechanizmus – tai tiksliai nustatė naujus molekulinius žaidėjus, sukeliančius naviko evoliuciją. Lisa Schweizer, pirmoji autorė ir buvusi doktorantė Maxo Plancko biochemijos institute, paaiškina: „Profizuodamas ligą esant didelei erdvinei skiriamąją gebą, galėtume atsekti, kaip šie navikai vystosi išilgai piktybinių piktybinių ir sąveikaujančių su jų aplinka.
„Pavyzdžiui, baltymas NOVA2 buvo vien tik invaziniame naviko formoje ir jo metastazėse, tuo tarpu visiškai nėra gerybingesniuose navikuose. Šis baltymas gali būti molekulinio” jungiklio „, skatinančio naviko ląstelių invaziją, dalis.”
NOVA2 yra baltymų grupės dalis, vaizduojanti naujus naviko progresavimo žymenis, kuriuos nustato tyrėjai. Norėdami patvirtinti savo išvadas, jie dirbo su žmogaus ląstelėmis kultūroje, sukurdami dirbtinę aplinką ląstelių augimui. Pašalindama šiuos baltymus iš ląstelių, komanda nustatė, kad jie daro didelę įtaką naviko ląstelių gebėjimui padauginti ir įsiveržti į sveiką audinį.
Naujas LGSC terapijos metodas
Skirtingai nuo agresyvesnio aukšto lygio kiaušidžių vėžio, LGSC auga lėtai, tačiau giliai įsiskverbia į sveiką audinį, dažnai sukelia pavėluotą pasikartojimą ir ribotą gydymo galimybes. Dabartiniai chemoterapijos režimai paprastai rodo minimalų LGSC pacientų atsako dažnį. Iki šiol molekuliniai mechanizmai, skatinantys jo vystymąsi, buvo menkai suprantami, todėl gydytojai paliko nedaug alternatyvų.
Remdamiesi molekuliniais duomenimis iš savo erdvinių žemėlapių, tyrėjai nustatė 16 galimų vaistų taikinių ir įvertino jų terapinį poveikį žmogaus ląstelių modeliams. Tarp jų jie išbandė naują kombinuotą terapiją: milciclib, suporuotas su miRVetuksimabu. Nors „Milciclib“ slopina ląstelių replikaciją, mirvetuksimabas tiekia toksišką naudingą apkrovą ląstelėms, kurios ekspresuoja Folr1 baltymą ląstelės paviršiuje, tarnaudamas kaip taikymo mechanizmas. Pelių modeliuose šis gydymas žymiai sumažino naviko naštą ir suteikė naujų vilčių pacientams, sergantiems chemoterapui atspariam vėžiui.
Nors klinikiniai tyrimai vis dar reikalingi norint įvertinti siūlomos terapijos saugumą ir veiksmingumą pacientams, išvados rodo reikšmingą pažangą suprantant LGSC. Be kiaušidžių vėžio, šis darbas pabrėžia platesnį erdvinių omikų technologijų potencialą iššifruoti sudėtingas ligos ekosistemas ir nurodyti tikslumo gydymą.
Schweizeris daro išvadą: „Nors klinikiniai tyrimai turės patvirtinti siūlomo gydymo veiksmingumą ir poveikį pacientams, mūsų rezultatai reiškia didelę pažangą norint suprasti LGSC. Be kiaušidžių vėžio, mūsų darbas pabrėžia erdvinių omikos technologijų galimybes iššifruoti sudėtingas ligų ekosistemas ir kurti efektyvias terapijas”.