Stanfordo medicinos tyrėjai ir jų kolegos nustatė, kad vienas iš labiausiai paplitusių žmonijos infekcinių patogenų yra kaltas dėl lėtinės autoimuninės būklės, vadinamos sistemine raudonąja vilklige (lupus).
Mokslininkai parodė, kad Epstein-Barr virusas (EBV), tyliai gyvenantis 19 iš 20 amerikiečių kūnuose, yra tiesiogiai atsakingas už vadovavimą tam, kas prasideda kaip nedidelis imuninių ląstelių skaičius, kad sukčiautų ir įtikėtų daug daugiau savo kolegų imuninių ląstelių pradėti platų puolimą prieš kūno audinius.
Darbas publikuojamas žurnale Mokslas Transliacinė medicina.
„Tai vienintelis įtakingiausias mano laboratorijos atradimas per visą mano karjerą“, – sakė Williamas Robinsonas, medicinos mokslų daktaras, imunologijos ir reumatologijos profesorius bei tyrimo vyresnysis autorius. „Manome, kad tai taikoma 100% vilkligės atvejų.”
Pagrindinis tyrimo autorius yra Shady Younis, Ph.D., imunologijos ir reumatologijos instruktorius.
Keli šimtai tūkstančių amerikiečių (kai kuriais skaičiavimais beveik milijonas) ir apie penkis milijonus visame pasaulyje serga vilklige, kai imuninė sistema atakuoja ląstelių branduolių turinį. Dėl to pažeidžiami viso kūno organai ir audiniai – oda, sąnariai, inkstai, širdis, nervai ir kitur – simptomai labai skiriasi. Dėl nežinomų priežasčių devynios iš 10 sergančiųjų vilklige yra moterys.
Tinkamai diagnozavus ir gydant, dauguma pacientų, sergančių vilklige, gali gyventi normalų gyvenimą, tačiau maždaug 5 % jų sutrikimas gali būti pavojingas gyvybei, sakė Robinsonas, profesorius Jamesas W. Raittas. Esami gydymo būdai sulėtina ligos progresavimą, bet negydo, sakė jis.
Virusas susitinka su B ląstele
Sulaukę pilnametystės, didžioji dauguma mūsų buvo užsikrėtę EBV. EBV infekcija, perduodama per seiles, paprastai pasireiškia vaikystėje, kai valgome šaukštą arba geria iš tos pačios taurės su broliu ar draugu, o gal paauglystėje ir pasikeičiant bučiniu. EBV gali sukelti mononukleozę, „bučinių ligą“, kuri prasideda karščiavimu, kuris atslūgsta, bet pereina į didelį nuovargį, kuris gali išlikti mėnesius.
„Praktiškai vienintelis būdas nesusirgti EBV yra gyventi burbule“, – sakė Robinsonas. „Jei gyvenote įprastą gyvenimą“, yra beveik 20:1 tikimybė, kad jūs tai padarysite.
Kai užsikrėtėte EBV, negalite jos atsikratyti, sakė Robinsonas, net jei išliksite arba pasireikšite be simptomų. EBV priklauso didelei virusų šeimai, įskaitant tuos, kurie yra atsakingi už vėjaraupius ir herpesą, kurie gali nusodinti savo genetinę medžiagą į užkrėstų ląstelių branduolius. Ten virusas snaudžia latentiniu pavidalu, pasislėpdamas nuo imuninės sistemos priežiūros agentų. Tai gali trukti tol, kol ląstelė, kurioje ji slepiasi, išliks gyva; arba tam tikromis sąlygomis virusas gali vėl suaktyvėti ir priversti užkrėstos ląstelės dauginimosi mechanizmus gaminti daugybę savo kopijų, kurios prasiskverbia užkrėsdamos kitas ląsteles ir kitus žmones.
Tarp ląstelių tipų, kuriuose EBV nuolat gyvena, yra B ląstelės, imuninės ląstelės, kurios atlieka keletą svarbių dalykų po to, kai praryja mikrobų patogenų daleles. Pirma, jie gali gaminti antikūnus: pritaikytus baltymus, kurie suranda ir suriša imuninę sistemą žadinančius baltymus ar kitas molekules (imunologai vadina jas „antigenais“) ant mikrobų patogenų, kurie užkrėtė asmenį arba bando tai padaryti.
Be to, B ląsteles imunologai vadina „profesionaliomis antigenus pateikiančiomis ląstelėmis“: jos gali apdoroti antigenus ir rodyti juos ant savo paviršių taip, kad paskatintų kitas imunines ląsteles padidinti atitinkamo patogeno medžioklės intensyvumą. Tai yra didelis jėgos daugiklis, skatinantis imuninį atsaką.
Mūsų kūne yra šimtai milijardų B ląstelių, kurios per daugybę ląstelių dalijimosi raundų sukuria didžiulę antikūnų įvairovę. Iš viso šie antikūnai gali susieti nuo 10 iki 100 milijardų skirtingų antigeninių formų. Štai kodėl mes galime sukurti sėkmingą imuninį atsaką į daugybę skirtingų patogenų.
Kaip bebūtų keista, apie 20% mūsų kūno B ląstelių yra autoreaktyvios. Jie nukreipti į antigenus, priklausančius mūsų pačių audiniams – ne pagal dizainą, o dėl atsitiktinio būdo, kaip atsiranda B ląstelių įvairovė: per netvarkingą replikaciją, kurią, matyt, sukūrė evoliucija, siekiant užtikrinti įvairinimą. Laimei, šios B ląstelės paprastai yra apsvaigusios nuo inercijos ir beveik palieka mūsų audinius ramybėje.
Tačiau kartais suaktyvėja mieguistos autoreaktyvios B ląstelės, jos nusitaiko į mūsų pačių audinius ir sukelia vieną iš sutrikimų, bendrai vadinamų autoimunite. Kai kurios pažadintos autoreaktyvios B ląstelės išskiria antikūnus, kurie jungiasi su baltymais ir DNR mūsų ląstelių branduoliuose. Tokie aktyvuoti „priešbranduoliniai antikūnai“ – būdingas vilkligės požymis – sukelia atsitiktinai visame kūne pasiskirstytų audinių pažeidimus, nes beveik visos mūsų kūno ląstelės turi branduolius.
Didžioji dauguma EBV užsikrėtusių žmonių (ty dauguma iš mūsų) neįsivaizduoja, kad vis dar saugo virusą ir niekada neserga vilklige. Tačiau tyrimai parodė, kad iš esmės visi, sergantys vilklige, yra užsikrėtę EBV. EBV ir vilkligės ryšys buvo įtariamas jau seniai, bet iki šiol nebuvo nustatytas.
Antibranduolinė B ląstelė tampa padegusi
Nors latentinis EBV yra visur ta prasme, kad jį nešioja beveik visi, jis yra tik nedidelėje bet kurio žmogaus B ląstelių dalyje. Dėl to iki naujo tyrimo esamais metodais buvo praktiškai neįmanoma nustatyti užkrėstų B ląstelių ir atskirti jas nuo neužkrėstų. Tačiau Robinsonas ir jo kolegos sukūrė itin didelio tikslumo sekos nustatymo sistemą, kuri leido jiems tai padaryti. Jie nustatė, kad mažiau nei 1 iš 10 000 tipiškų EBV infekuotų, bet šiaip sveikų žmogaus B ląstelių turi neveikiantį EBV viruso genomą.
Naudodami savo naująją EBV užkrėstų B ląstelių identifikavimo technologiją kartu su bioinformatika ir ląstelių kultūros eksperimentais, mokslininkai išsiaiškino, kaip toks mažas užkrėstų ląstelių skaičius gali sukelti galingą imuninį ataką prieš savo audinius. Sergant vilklige, EBV infekuotų B ląstelių dalis padidėja iki maždaug 1 iš 400 – skirtumas yra 25 kartus.
Yra žinoma, kad latentinis EBV, nepaisant beveik visiško neveiklumo, vis dėlto retkarčiais nustumia B ląstelę, kurioje jis snūdo, kad pagamintų vieną viruso baltymą EBNA2. Tyrėjai parodė, kad šis baltymas veikia kaip molekulinis jungiklis – genetikų kalba, transkripcijos faktorius – aktyvuojantis genų bateriją B ląstelės genome, kuri anksčiau buvo ramybės būsenoje. Mažiausiai du žmogaus genai, kuriuos įjungia EBNA2, yra baltymų, kurie patys yra transkripcijos faktoriai, įjungiantys įvairius kitus priešuždegiminius žmogaus genus, receptai.
Visų šių genetinių fejerverkų grynasis poveikis yra tas, kad B ląstelė tampa labai uždegiminė: ji apsirengia savo „profesionalią antigeną pateikiančią ląstelę“ ir pradeda stimuliuoti kitas imunines ląsteles (vadinamas pagalbinėmis T ląstelėmis), kurios turi polinkį nukreipti į ląstelės branduolio komponentus. Šios pagalbinės T ląstelės pritraukia daugybę kitų antibranduolinių B ląstelių, taip pat antibranduolinių žudikų T ląstelių, žiaurių imuninės sistemos atakų šunų.
Kai ši milicija padaugėja, nesvarbu, ar kuri nors iš naujai įdarbintų antinuklearinių B ląstelių yra užsikrėtusi EBV, ar ne. (Didžioji dauguma jų nėra.) Jei jų yra pakankamai, rezultatas yra vilkligė.
Kas bus toliau?
Robinsonas teigė įtariantis, kad ši EBV sukeltos savaime nukreiptos B ląstelių aktyvacijos kaskada gali apimti ne tik vilkligę, bet ir kitas autoimunines ligas, tokias kaip išsėtinė sklerozė, reumatoidinis artritas ir Krono liga, kur buvo pastebėta EBV sukelto EBNA2 aktyvumo užuominų.
Milijono dolerių vertės klausimas: jei maždaug 95% mūsų vaikšto su latentiniu EBV savo B ląstelėse, kodėl kai kurie iš mūsų, bet ne visi, susergame autoimunitetu? Robinsonas spėja, kad galbūt tik tam tikros EBV padermės skatina užkrėstų B ląstelių transformaciją į antigenus pateikiančias „vairuotojo“ ląsteles, kurios iš esmės aktyvuoja daugybę antinuklearinių B ląstelių.
Daugelis kompanijų dirba su EBV vakcina, ir vyksta klinikiniai tokios vakcinos tyrimai. Robinsonas pažymėjo, kad vakcina turėtų būti suteikta netrukus po gimimo, nes tokios vakcinos negali išlaisvinti jau užsikrėtusio žmogaus.