Mokslininkai sukūrė pirmąjį besivystančių žmogaus smegenų DNR modifikacijų žemėlapį

Mokslininkai sukūrė pirmąjį besivystančių žmogaus smegenų DNR modifikacijų žemėlapį

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

UCLA vadovaujamas tyrimas suteikė precedento neturintį žvilgsnį į tai, kaip genų reguliavimas vystosi žmogaus smegenų vystymosi metu, parodydamas, kaip 3D chromatino struktūra – DNR ir baltymai – vaidina lemiamą vaidmenį. Šis darbas suteikia naujų įžvalgų apie tai, kaip ankstyvas smegenų vystymasis formuoja visą gyvenimą trunkančią psichinę sveikatą.

Tyrimas, paskelbtas m Gamtavadovavo dr. Chongyuan Luo iš UCLA ir dr. Mercedes Paredes iš San Francisko UC, bendradarbiaudami su Solko instituto, UC San Diego ir Seulo nacionalinio universiteto mokslininkais.

Jis sukūrė pirmąjį DNR modifikacijos žemėlapį hipokampe ir prefrontalinėje žievėje – dviejuose smegenų regionuose, kurie yra svarbūs mokymuisi, atminčiai ir emociniam reguliavimui. Šios sritys taip pat dažnai susijusios su tokiais sutrikimais kaip autizmas ir šizofrenija.

Tyrėjai tikisi, kad duomenų ištekliai, kuriuos jie paskelbė viešai per internetinę platformą, bus vertingas įrankis, kurį mokslininkai galės panaudoti su šiomis sąlygomis susijusius genetinius variantus sujungti su genais, ląstelėmis ir vystymosi laikotarpiais, kurie yra jautriausi jų poveikiui. .

„Neuropsichiatriniai sutrikimai, net tie, kurie atsiranda suaugus, dažnai kyla dėl genetinių veiksnių, sutrikdančių ankstyvą smegenų vystymąsi”, – sakė Luo, UCLA plataus regeneracinės medicinos ir kamieninių ląstelių tyrimų centro Eli ir Edythe narys. „Mūsų žemėlapis suteikia galimybę palyginti su sergančių smegenų genetiniais tyrimais ir tiksliai nustatyti, kada ir kur vyksta molekuliniai pokyčiai.

Norėdami sudaryti žemėlapį, tyrėjų komanda naudojo pažangiausią sekos nustatymo metodą Luo, kurį sukūrė ir padidino remiant UCLA plačiųjų kamieninių ląstelių tyrimų centro srauto citometrijos branduoliui, vadinamą vieno branduolio metilo seka ir chromatino konformacijos fiksavimu arba snm3C-seq.

Šis metodas leidžia mokslininkams vienu metu analizuoti du epigenetinius mechanizmus, kurie kontroliuoja genų ekspresiją vienoje ląstelėje: cheminius DNR pokyčius, žinomus kaip metilinimas ir chromatino konformacija, 3D struktūrą, kaip chromosomos yra sandariai sulankstytos, kad tilptų į branduolius.

Išsiaiškinti, kaip šie du reguliavimo elementai veikia genus, turinčius įtakos vystymuisi, yra svarbus žingsnis siekiant suprasti, kaip šio proceso klaidos sukelia neuropsichiatrines sąlygas.

„Didžioji dauguma mūsų nustatytų ligą sukeliančių variantų yra tarp genų chromosomoje, todėl sunku žinoti, kuriuos genus jie reguliuoja“, – sakė Luo, kuris taip pat yra žmogaus genetikos docentas David Geffen mokykloje. Medicina UCLA.

„Tirdami, kaip DNR yra sulankstyta atskirų ląstelių viduje, galime pamatyti, kur genetiniai variantai jungiasi su tam tikrais genais, o tai gali padėti mums nustatyti ląstelių tipus ir vystymosi laikotarpius, kurie yra labiausiai pažeidžiami šioms sąlygoms.”

Pavyzdžiui, autizmo spektro sutrikimas dažniausiai diagnozuojamas 2 metų ir vyresniems vaikams. Tačiau, jei mokslininkai gali geriau suprasti genetinę autizmo riziką ir jos įtaką vystymuisi, jie gali sukurti intervencijos strategijas, kurios padėtų palengvinti autizmo simptomus, pavyzdžiui, bendravimo iššūkius, kol smegenys vystosi.

Tyrėjų komanda ištyrė daugiau nei 53 000 donorų smegenų ląstelių, kurios apėmė nėštumo vidurį iki pilnametystės, atskleidė reikšmingus genų reguliavimo pokyčius kritinių vystymosi langų metu. Užfiksuodami tokį platų vystymosi fazių spektrą, mokslininkai sugebėjo surinkti nepaprastai išsamų vaizdą apie didžiulį genetinį perjungimą, kuris vyksta kritiniais žmogaus smegenų vystymosi laiko momentais.

Vienas dinamiškiausių laikotarpių ateina maždaug nėštumo viduryje. Šiuo metu nervinės kamieninės ląstelės, vadinamos radialine glija, kurios pirmąjį ir antrąjį trimestrą pagamino milijardus neuronų, nustoja gaminti neuronus ir pradeda generuoti glialines ląsteles, kurios palaiko ir apsaugo neuronus.

Tuo pačiu metu naujai suformuoti neuronai bręsta, įgydami savybes, kurių jiems reikia specifinėms funkcijoms atlikti, ir suformuoti sinapsinius ryšius, leidžiančius jiems bendrauti.

Šis vystymosi etapas buvo nepastebėtas ankstesniuose tyrimuose, teigia mokslininkai, dėl riboto šio laikotarpio smegenų audinio prieinamumo.

„Mūsų tyrimas nagrinėja sudėtingą ryšį tarp DNR organizavimo ir genų ekspresijos besivystančiose žmogaus smegenyse tokiais metais, kurie paprastai nėra apklausiami: trečiasis trimestras ir kūdikystė“, – sakė UCSF neurologijos docentas Paredesas.

„Šiame darbe nustatyti ryšiai tarp skirtingų ląstelių tipų gali išspręsti dabartinius iššūkius nustatant reikšmingus genetinius rizikos veiksnius, susijusius su neurologinio vystymosi ir neuropsichiatrinėmis sąlygomis.”

Išvados taip pat turi įtakos gerinant kamieninių ląstelių modelius, tokius kaip smegenų organoidai, kurie naudojami smegenų vystymuisi ir ligoms tirti. Naujasis žemėlapis suteikia mokslininkams etaloną, siekiant užtikrinti, kad šie modeliai tiksliai atkartotų žmogaus smegenų vystymąsi.

„Sveikų žmogaus smegenų auginimas yra didžiulis žygdarbis“, – sako bendraautorius dr. Josephas Eckeris, Salko instituto profesorius ir Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas.

„Mūsų tyrimas sukuria svarbią duomenų bazę, kurioje užfiksuoti pagrindiniai epigenetiniai pokyčiai, atsirandantys smegenų vystymosi metu, o tai savo ruožtu priartina mus prie supratimo, kur ir kada atsiranda šio vystymosi nesėkmių, kurios gali sukelti neurologinio vystymosi sutrikimus, tokius kaip autizmas.”