Įtariamos paveldimo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio diagnozės genetinis patvirtinimas yra labai svarbus sergančių šeimų medicininei priežiūrai. Tačiau daugelis žinomuose genuose nustatytų variantų dar negali būti patikimai klasifikuojami pagal jų priežastinį vaidmenį formuojant naviką.
Vadovaujant Bonos universitetinei ligoninei (UKB) ir Bonos universitetui, tarptautinė mokslininkų komanda iš naujo įvertino daugelio neaiškių variantų medicininę svarbą ir taip žymiai sumažino jų skaičių. Tyrimo rezultatai dabar paskelbti m Amerikos žmogaus genetikos žurnalas.
Šeimos, turinčios paveldimų navikų ligų, turi didelę riziką susirgti tam tikromis vėžio formomis, tokiomis kaip gaubtinės žarnos vėžys ar krūties vėžys. Daugeliui įprastų paveldimų navikų sindromų dabar yra labai veiksmingos, intensyvios ir ankstyvos vėžio patikros programos bei kitos prevencinės priemonės. Todėl laiku nustatyti ir patikimai diagnozuoti paveldimą polinkį yra nepaprastai svarbu nukentėjusioms šeimoms.
Vis dėlto dėl vis išsamesnių genetinių tyrimų atsakinguose genuose randama vis daugiau genetinių variantų, kurių priežastinė reikšmė navikų vystymuisi vis dar neaiški. Jie vadinami neapibrėžtos reikšmės variantais (VUS). Dėl to daugiau nei 50% kai kurių genų, išvardytų viešose tarptautinėse duomenų bazėse (ypač ClinVar), variantų dabar yra VUS.
„Jų negalima naudoti diagnozuojant ar tiriant sveikus žmones, kuriems gresia pavojus; kita vertus, jie dažnai sukelia didelį netikrumą, nes VUS nešiotojams gali padidėti naviko rizika”, – sako viena iš vyresniųjų autorių dr. Isabel Spier iš Žmogaus genetikos institutas.
Daugelis genų variantų neturi reikšmės naviko formavimuisi
UKB Paveldimų navikų sindromų centro mokslininkai ilgus metus dirba siekdami nustatyti naujas genetines paveldimų navikų ligų priežastis. Siekiant išspręsti su VUS interpretavimu susijusias problemas, vadovaujant Žmogaus genetikos institutui buvo sukurti specialūs klasifikavimo kriterijai, siekiant pagerinti APC geno variantų vertinimą. Paveldimi šio geno genetiniai pokyčiai yra atsakingi už šeiminę adenomatozinę polipę (FAP), vieną iš dažniausių paveldimo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio arba paveldimų virškinamojo trakto polipinių ligų priežasčių.
Būdama Paveldimo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio / polipozės variantų gydymo ekspertų grupės (VCEP) dalis, prof. Stefano Aretzo tyrimų grupė dirba su tarptautine ir daugiadalyke ekspertų grupe, pagrįsta Tarptautinės virškinimo trakto paveldimų navikų draugijos (InSiGHT) ir Klinikinio genomo išteklius (ClinGen).
„Mūsų sukurti genų specifiniai klasifikavimo kriterijai dabar leido mums perklasifikuoti didelę APC geno VUS dalį į mediciniškai svarbią kategoriją”, – sako prof. Aretz, kuris taip pat yra Tarpdisciplininių tyrimų srities (TRA) narys. Gyvenimas ir sveikata“ Bonos universitete.
Tyrimo grupė įvertino visus daugiau nei 10 000 APC germinalinių variantų, išvardytų viešose duomenų bazėse ClinVar ir LOVD. Tarp variantų, kurių pradinė klasifikacija buvo gerybiniai arba patogeniniai, apie 95% liko pradinėje kategorijoje. Priešingai, 41% VUS, deponuotų ClinVar, ir 61% LOVD, buvo perklasifikuoti į kliniškai reikšmingas klases, iš kurių didžioji dauguma kaip gerybinės.
Taip pat buvo įrodyta, kad platus duomenų gavyba, ty visapusiška visos pasaulyje turimos genetinės ir klinikinės informacijos apie genetinį variantą paieška, labai veiksmingai prisideda prie geresnės klasifikacijos. Apskritai bendras VUS skaičius sumažėjo 37%.
„Kadangi didelę VUS dalį galėjome įvertinti kaip nekenksmingus norminius variantus, visi šių variantų nešiotojai visame pasaulyje jaučiasi lengviau“, – sako vienas iš vyresniųjų autorių prof. Aretzas, norėdamas pabrėžti glaudų bendradarbiavimą su pirmuoju autoriumi dr. Xiaoyu. Yin iš Melburno Australijoje per šešių mėnesių viešnagę kaip kviestinė mokslininkė UKB.
Tyrimas taip pat parodo variantų klasifikavimo galimybes dideliuose duomenų rinkiniuose, kurie taip pat galėtų būti apibendrinamas kitų genų variantų interpretavimo modelis ateityje.