Imunoterapija, gydymas, kuris atgaivina imuninių ląstelių priešvėžinį aktyvumą arba perprogramuoja T ląsteles, kad būtų nukreiptas į vėžį, pasirodė esąs perspektyvus gydant leukemijas, tačiau dar nebuvo įgyvendintas kietuose navikuose. Viena iš nesėkmingos sėkmės priežasčių yra potencialių vėžį žudančių T ląstelių pavertimas neaktyvia „išsekusia“ būsena šalia naviko.
St. Jude'o vaikų tyrimų ligoninės mokslininkai išsiaiškino, kad nuo to, kaip stipriai tėvų T ląstelė sugriebia vėžio baltymą, priklauso, ar jos dukterinės ląstelės bus priešvėžinės, ar išsekusios. Išvados, turinčios didelę reikšmę imunoterapijos gerinimui, buvo paskelbtos šiandien Gamtos imunologija.
T ląstelės yra pagrindinės priešvėžinės imuninės ląstelės, kurios aptinka ir naikina vėžį. Kiekvienos T ląstelės paviršiuje yra specialus aptikimo baltymas – T-ląstelių receptorius, kuris jungiasi prie vieno su vėžiu susijusio baltymo – šis procesas skatina imuninę ląstelę sunaikinti vėžį.
St. Jude komanda parodė, kad „vidutinis“ surišimo stiprumas tarp T-ląstelių receptoriaus ir vėžio baltymo lemia geriausią priešvėžinį aktyvumą pelių modeliuose.
„Mes nustatėme, kad T-ląstelių receptorių jungimasis ir signalo stiprumas sukuria Goldilocks scenarijų“, – sakė atitinkamas autorius Benjaminas Youngbloodas, Ph.D., Sent Džudo imunologijos katedra. „Per daug stimuliacijos nuves T ląsteles į galutinę būseną, apribodama jų gebėjimą kovoti su vėžiu. Tačiau per mažas stimuliavimas taip pat gali sukelti jų disfunkciją. Norite pasiekti tą „tinkamai” būseną.”
Ankstyvas T-ląstelių aktyvavimas lemia priešvėžinį potencialą
Priešvėžinis potencialas nustatomas ankstyvame T ląstelės gyvenime, kai ji sąveikauja su kitomis imuninėmis ląstelėmis, kurios įspėja T ląstelę apie naviko buvimą. Dabar gerai vertinama, kad nekontroliuojamus navikus iš tikrųjų gali atpažinti pacientų T ląstelės, tačiau jie prarado gebėjimą sunaikinti naviką ir vėliau išsekę nuo kovos.
Pastangos suprasti šią išsekusią būseną atskleidė, kad T ląstelė iš tikrųjų galėjo nužudyti naviką pradinio imuninio atsako metu, tačiau vėliau prarado savo žudymo potencialą. Kadangi šios „progenitorinės“ T ląstelės išlaiko didžiulį priešnavikinį potencialą, yra didelis susidomėjimas nustatant, kaip jas išlaikyti, ir mechanizmus, skatinančius jų perėjimą į neveikiančią išnaudotą T ląstelę.
Sent Judo tyrėjai išsiaiškino, kad ryšio tarp progenitorinės T ląstelės ir naviką tiriančios imuninės ląstelės sandarumas lemia pirmuonių palikuonių funkcionalumą. Jei surišimas yra per tvirtas arba laisvas, pirmtakų T ląstelės virsta išsekusiomis ląstelėmis. Vėžius naikinančios efektorinės ląstelės buvo sukurtos tik tada, kai tėvinės ląstelės T-ląstelių receptorius valdė auksaspalvio vidurio surišimo stiprumą.
„Tai tikrai gražus ir paprastas mechanizmas”, – sakė Youngblood. „Optimalus stimuliavimas įgalina nuolatinį kontaktą su ląstele, kuri gali teikti sveikus ar gerus signalus, o esant silpnai stimuliacijai, T ląstelė negali palaikyti kontakto su vėžį sukeliančiomis ląstelėmis, todėl ji fiziškai juda ir patenka į tą labiau slopinančią toksinę medžiagą. valstybė“.
Autoriai konkrečiai nustatė, kad optimalus įsitraukimas turi būti tarp T ląstelių ir dendritinių ląstelių, skirtingo tipo baltųjų kraujo kūnelių. Dendritinės ląstelės atlieka svarbų vaidmenį stebint vėžį. Susidūrusios su naviku, dendritinės ląstelės tėvų T ląstelei pateikė su vėžiu susijusių baltymų gabalėlius.
Kai T-ląstelių receptorių prisijungimas prie pateikto vėžio baltymo pateko į Goldilocks stiprumo diapazoną, mokslininkai pastebėjo padidėjusį T ląstelių proliferaciją ir aktyvavimą in vitro ir in vivo. Jei surišimas buvo per silpnas, tėvų ląstelė pasitraukė nuo dendritinės ląstelės ir patyrė savo disfunkciją.
Mokslininkai nustatė genus ir epigenetines modifikacijas, susijusias su kiekvienu rezultatu, suteikdami išteklių tobulinti būsimą T ląstelių terapiją.
T-ląstelių terapijos nuo vėžio tobulinimas
Dabartinės imunoterapijos labai priklauso nuo T ląstelių. Viena iš tokių terapijų grupių, imuninės kontrolės taško inhibitoriai arba blokada, neleidžia augliui išjungti T ląstelių. Šis metodas parodė ribotą sėkmę, kai buvo išeikvotas progenitorinių T ląstelių telkinys ir liko tik visiškai išnaudotos T ląstelės. Youngblood laboratorijos išvadų įtraukimas į naujų gydymo būdų kūrimą, taip pat jų vartojimo laikas galėtų pagerinti veiksmingumą.
„T-ląstelių pirmtakų populiacija yra ta, kuri reaguoja į kontrolinio taško blokadą, o ne išnaudotos T ląstelės“, – sakė Youngblood. „Jei neturite tokios populiacijos, niekada negausite terapinio atsako į kontrolinio punkto blokadą. Suprasdami, kas kontroliuoja perėjimą tarp pirmtakų į disfunkcinę išsekimo būseną, leis mums pereiti prie T-ląstelėmis pagrįstos imunoterapijos. kieto naviko nustatymas“.
Be kontrolinių taškų inhibitorių, rezultatai gali padėti pagerinti imunoterapiją, kuri perprogramuoja paciento imunines ląsteles dirbtiniu T ląstelių receptoriumi. Šis dirbtinis chimerinis antigeno receptorius (CAR) nukreiptas į pasirinktą su vėžiu susijusį baltymą (antigeną), dėl kurio T ląstelės žudo naviką. Rezultatai rodo, kad būtų galima geriau pasirinkti CAR tikslus.
„Turime daugiau dėmesio skirti T ląstelių stimuliacijai, kai jos patenka į naviko mikroaplinką”, – sakė Youngblood. „Nepakanka tik pasirinkti bet kokį naviko antigeną. Turime pasirinkti naviko antigeną, kuris duotų optimalų signalą, kai renkamės antigenus tokiems metodams kaip terapinė vakcinacija ar CAR T ląstelės. Dabar žinome, kad reikia paklausti: ar jie per stiprūs? per silpni?