UNIGE ir HUG mokslininkai sukūrė CAR-T ląsteles, galinčias nukreipti į piktybines gliomas, išsaugant sveikus audinius.
Glioblastoma yra labiausiai paplitęs ir agresyviausias pirminis smegenų auglys, kurio vidutinis išgyvenamumas po diagnozės yra mažiau nei dveji metai, o dabartinis gydymas išlieka neveiksmingas. Pastaraisiais metais imunoterapija suteikė pacientams vilties, nors ir gana kukliai.
Ženevos universiteto (UNIGE) ir Ženevos universitetinių ligoninių (HUG) komandai pavyko nustatyti specifinį žymenį navikinių ląstelių paviršiuje ir sukurti imunines ląsteles, turinčias antikūnus jas sunaikinti. Be to, atrodo, kad šios ląstelės, vadinamos CAR-T ląstelėmis, gali nukreipti į sergančias naviko ląsteles, kurios neturi šio antigeno, kartu tausodamos sveikas ląsteles.
Šie rezultatai paskelbti žurnale Vėžio imunologijos tyrimaiyra pirmasis žingsnis kuriant klinikinius tyrimus su žmonėmis.
Glioblastomos turi biologinių savybių, todėl jas ypač sunku gydyti. Galintys sukelti mikroaplinką, kuri riboja imuninės sistemos ataką, išvengia standartinio gydymo ir greitai atsinaujina.
Denis Migliorini, UNIGE Medicinos fakulteto Medicinos katedros docentas, ISREC fondo smegenų navikų imunologijos katedros katedros turėtojas, onkohematologijos transliacinių tyrimų centro (CRTOH) narys ir gydantis gydytojas, atsakingas už HUG Neuro. -onkologijos skyrius, yra CAR-T ląstelių (chimerinių antigenų receptorių T-ląstelių) ekspertas.
Ši imunoterapija susideda iš pacientų imuninių T ląstelių surinkimo, jas genetiškai modifikuojant laboratorijoje, kad jos ekspresuotų antikūnus, galinčius aptikti naviko ląstelėms būdingus elementus, prieš pakartotinai jas suleidžiant, kad jos galėtų konkrečiai nukreipti naviką.
„Kelerius metus mes bandėme nustatyti baltymų žymenis, kuriuos išreiškia glioblastomos ląstelės”, – aiškina Migliorini.
„Vienas iš šių žymenų, PTPRZ1, pasirodė ypač svarbus: mes sugebėjome sukurti CAR-T ląsteles, turinčias antikūnus, nukreiptus į PTPRZ1. Tai pirmas žingsnis link CAR-T ląstelių, veiksmingų prieš piktybines gliomas.”
mRNR, kad būtų sukurta pritaikyta ląstelė
Dauguma CAR-T ląstelių yra generuojamos naudojant virusinius vektorius – metodas, kuris pasiteisino sergant tam tikromis ligomis, tačiau nėra labai tinkamas smegenims.
„Iš tiesų, jie labai ilgai išlieka sergant kraujo vėžiu. Smegenys yra trapus organas ir toks išlikimas gali sukelti toksiškumo riziką”, – aiškina Migliorini laboratorijos doktorantas Darelas Martinezas Bedoya. ir pirmasis šio tyrimo autorius.
Todėl mokslininkai į T-ląsteles įvedė pasiuntinio RNR, koduojančią norimą antikūną. Tada ląstelių mechanizmas yra atsakingas už tinkamo baltymo gamybą, kad sukurtų receptorių, kuris vyks T ląstelės paviršiuje ir atpažintų naviko taikinį.
„Šis metodas turi daug privalumų: CAR-T siūlo lanksčią platformą, leidžiančią daug kartų pritaikyti pagal naviko ypatumus ir evoliuciją”, – aiškina Martinez Bedoya.
Veiksmingumas ir saugumas
Siekdama patikrinti, ar CAR-T atakuoja tik naviko ląsteles, Ženevos komanda pirmiausia juos išbandė in vitro su sveikomis ir naviko ląstelėmis. „Mūsų nuostabai, CAR-T ne tik nepuolė sveikų ląstelių, bet ir stebėtojo efekto dėka galėjo identifikuoti naviko ląsteles, neišreiškiančias PTPRZ1 žymeklio, ir su jomis kovoti“, – sako Migliorini.
„Šiame kontekste CAR-T tikriausiai gali išskirti priešuždegimines molekules, kurios yra atsakingos už naviko ląstelių pašalinimą, net jei nėra pradinio žymens, kai jie auginami kartu su tikslinėmis teigiamomis naviko ląstelėmis.”
Antrasis etapas apėmė gydymo in vivo bandymą su žmogaus glioblastomos pelių modeliais. Naviko augimas buvo kontroliuojamas, todėl pelių gyvenimas labai pailgėjo be toksiškumo požymių.
„Skirdami CAR-T intratumoraliniu būdu į CNS, galime naudoti mažiau ląstelių ir žymiai sumažinti periferinio toksiškumo riziką. Turint šiuos ir kitus dar neskelbtus duomenis, visos lemputės užsidega, kad dabar būtų galima pradėti pirmąjį klinikinį tyrimą su žmonėmis”, – sakė mokslininkai. daryti išvadą.