Kiekvienos ląstelės viduje, kiekviename branduolyje jūsų tolesnis egzistavimas priklauso nuo neįtikėtinai sudėtingo šokio. Baltymai nuolat apvynioja ir išvynioja DNR, o net ir nedidelės klaidos gali sukelti vėžį. Naujas Čikagos universiteto tyrimas atskleidžia anksčiau nežinomą šio šokio dalį, turinčią didelę įtaką žmonių sveikatai.
Tyrime, paskelbtame spalio 2 d Gamta, mokslininkų komanda, vadovaujama UChicago prof. Chuan He, bendradarbiaudama su Teksaso universiteto Sveikatos mokslų centru San Antonijuje, prof. Mingjiang Xu, nustatė, kad RNR vaidina svarbų vaidmenį, kaip DNR supakuojama ir saugoma jūsų ląstelėse per geną. žinomas kaip TET2. Straipsnis pavadintas „RNA m5C oksidacija TET2 reguliuoja chromatino būseną ir leukemogenezę.
Atrodo, kad šis būdas paaiškina ilgalaikį galvosūkį, kodėl tiek daug vėžio ir kitų sutrikimų yra susiję su TET2 mutacijomis, ir siūlo naujų gydymo tikslų rinkinį.
„Tai yra konceptualus proveržis“, – sakė Johnas T. Wilsonas, Chemijos katedros bei Biochemijos ir molekulinės biologijos katedros nusipelnęs profesorius ir Howardo Hugheso medicinos instituto tyrėjas.
„Tai ne tik siūlo kelių ligų gydymo taikinius, bet ir papildome didžiulį chromatino reguliavimo vaizdą biologijoje“, – sakė jis. „Tikimės, kad realaus pasaulio poveikis bus labai didelis.
RNR apreiškimai
Jo laboratorija padarė keletą atradimų, kurie sukrėtė mūsų vaizdą apie tai, kaip išreiškiami genai. 2011 m. jie nustatė, kad be DNR ir baltymų modifikacijų, RNR modifikacijos taip pat gali kontroliuoti, kokie genai yra ekspresuojami.
Nuo to laiko jis ir jo komanda rado vis daugiau būdų, kaip RNR metilinimas iš esmės yra susijęs su genų įjungimu ir išjungimu tiek augalų, tiek gyvūnų karalystėse.
Su šiuo objektyvu jie atkreipė dėmesį į geną, vadinamą TET2. Jau seniai žinojome, kad mutavus su TET2 ar TET2 susijusiems genams, atsiranda įvairiausių problemų. Šios mutacijos atsiranda 10–60% įvairių žmogaus leukemijos atvejų, taip pat atsiranda kitų vėžio tipų. Problema buvo ta, kad mes nežinojome, kodėl – tai labai trukdo ieškoti gydymo būdų.
Kiti TET šeimos nariai veikia DNR, todėl ilgus metus mokslininkai tyrinėjo TET2 poveikį DNR. Tačiau He laboratorija nustatė, kad jie ieškojo netinkamoje vietoje: TET2 iš tikrųjų veikia RNR.
Kai jūsų ląstelės spausdina savo genetinės medžiagos kopijas, jos turi būti tvarkingai supakuotos ir sulankstytos, kad vėliau būtų galima pasinaudoti; pakuotės yra žinomos kaip chromatinas. Jei tai neįvyksta teisingai, gali kilti įvairių problemų. Pasirodo, kad RNR yra pagrindinis šio proceso veikėjas ir kad jos vaidmenį kontroliuoja TET2 per modifikavimo procesą, vadinamą metilavimu.
Atlikdama sumanų eksperimentų rinkinį, pašalindama genus ir stebėdama, kas atsitiko, He laboratorijos komanda parodė, kaip tai veikia. Jie nustatė, kad TET2 kontroliuoja, kaip dažnai modifikacijos tipas, žinomas kaip m5C atsiranda tam tikrose RNR rūšyse, kurios pritraukia baltymą, žinomą kaip MBD6, kuris savo ruožtu kontroliuoja chromatino pakuotę.
Kai esate kūdikis ir jūsų ląstelės aktyviai dalijasi į skirtingų tipų ląsteles, TET2 atlaisvina vadeles, kad chromatinas būtų lengviau pasiekiamas, o kamieninės ląstelės virstų kitomis ląstelėmis. Tačiau kai būsi suaugęs, TET2 turėtų sugriežtinti vadeles. Jei ši slopinanti jėga pasimeta, MBD6 turi laisvą valdžią ir gali kilti sumaištis.
„Jei turite TET2 mutaciją, vėl atidarote šį augimo kelią, kuris galiausiai gali sukelti vėžį, ypač kraujyje ir smegenyse, nes atrodo, kad šis kelias yra svarbiausias kraujo ir smegenų vystymuisi“, – sakė jis.
Kaip galutinį patvirtinimą, komanda ištyrė žmogaus leukemijos ląsteles Petri lėkštelėse. Kai komanda pašalino ląstelių gebėjimą sukurti MBD6, veiksmingai traukiant vadeles, visos leukemijos ląstelės mirė.
„Sidabrinė kulka”
Įdomiausia šio atradimo dalis vėžio tyrėjams yra ta, kad jis suteikia jiems visiškai naujų vaistų tikslų.
„Tikimės, kad iš to galime gauti sidabro kulką, skirtą selektyviai atsikratyti tik vėžio ląstelių, nukreipdami į šį specifinį kelią, suaktyvėjusį dėl TET2 arba IDH praradimo“, – sakė jis, dirbantis su UChicago Polsky verslumo ir inovacijų centru. įkurti startuolį, kuris sukurtų būtent tokį vaistą.
Tačiau mes taip pat žinome, kad TET2 mutacijos turi kitų pasekmių nei vėžys. TET2 mutacijos taip pat atsiranda daliai visų suaugusiųjų, vyresnių nei 70 metų, ir padidina širdies ligų, insulto, diabeto ir kitų uždegiminių būklių, vadinamų CHIP, riziką.
„Šie pacientai turi TET2 mutantinių kraujo kūnelių, bet jie dar nesukėlė vėžio“, – paaiškino Caner Saygin, onkologas ir Čikagos medicinos universiteto medicinos docentas, kuris specializuojasi gydant CHIP pacientus ir taip pat dirba su He laboratorija. keliuose projektuose.
„Tačiau šios mutantinės TET2 ląstelės yra labiau uždegiminės ir cirkuliuodamos padidina riziką susirgti širdies, kepenų ir inkstų ligomis. Šiuo metu šiems pacientams nieko negaliu skirti, nes jie dar neserga vėžiu. bet jei galėtume pašalinti tas mutantines ląsteles, galėtume pagerinti jų gyvenimą.
Radikalus pokytis
Šis atradimas taip pat yra radikalus mūsų supratimo apie chromatiną, taigi ir visos genų ekspresijos, pokytis.
Anksčiau žinojome, kad viena RNR metilinimo forma vadinama m6A veikia genų ekspresiją – jo įdėjimas ir pašalinimas paveikia chromatino pakuotę, kuri nurodo, kurie DNR ruožai paverčiami realybe.
Bet jei m5C taip pat yra šioje kategorijoje, o tai rodo, kad tai yra bendras chromatino ir genų ekspresijos kontrolės mechanizmas, ir gali būti daugiau. „Jei yra antras, galite turėti trečią, ketvirtą, penktą”, – sakė jis.
„Tai sako, kad chromatino RNR modifikavimas yra pagrindinis chromatino ir genų transkripcijos reguliavimo mechanizmas. Manome, kad šis kelias yra tik ledkalnio viršūnė.”