Kiekvieną mūsų gyvenimo sekundę mūsų kūno ląstelės auga ir dalijasi, kad išliktume sveiki. Tačiau šis procesas turi ir tamsiąją pusę: jei ląstelių augimas ir dalijimasis tampa pernelyg didelis, tai gali sukelti vėžį. Kad būtų išlaikyta saugi pusiausvyra, mūsų ląstelėse įrengti keli molekuliniai mechanizmai, ribojantys jų pačių augimą ir dalijimąsi.
EMBL Hamburgo Wilmanns grupė, bendradarbiaudama su tyrimų grupėmis iš Eksperimentinės medicinos centro navikų biologijos instituto ir Martini klinikos Hamburgo-Eppendorfo universiteto medicinos centre (UKE), taip pat Leibnizo senėjimo institutu-Fritzo Lipmanno institutu, atskleidė naują mechanizmą, per kurį ląstelės neutralizuoja vieną iš pagrindinių vėžį skatinančių baltymų, sukraudamos ir fiksuodamos jo molekules į krūvą. Išvados atskleidžia, kaip prostatos vėžys progresuoja nuo gydomų iki agresyvių, gydymui atsparių stadijų.
Darbas publikuojamas žurnale Gamtos komunikacijos.
Piktadė ir herojus
Jų atradimas, kaip ir geras romanas, turi piktadarį ir herojų.
„Piktadė“ šioje istorijoje yra baltymų grupė, vadinama CtBP (C-galą surišantys baltymai), kurie reguliuoja kelių genų, dalyvaujančių ląstelių augime ir dalijimuisi, veiklą. Įvairiuose tyrimuose buvo įrodyta, kad CtBP dalyvauja skatinant vėžio vystymąsi.
Tačiau ląstelė turi savo būdus, kaip panaudoti piktadarį – čia atsiranda „herojus“: baltymas RAI2 (retinoinės rūgšties sukeltas 2). RAI2 buvo atrastas tik neseniai ir, nors ląstelėje jo yra nedideliais kiekiais, buvo įrodyta, kad jis vaidina svarbų vaidmenį užkertant kelią vėžio metastazėms. Tačiau iki šiol buvo neaišku, kaip tai pasiekti.
Mokslininkai išsiaiškino, kad RAI2 turi puikų gebėjimą paimti CtBP molekules ir sukrauti jas į procesą, vadinamą polimerizacija. Kai CtBP molekulės kaupiasi, vėžio ląstelių linijose susidaro pailgi agregatai, apibūdinami kaip „branduoliniai židiniai“. RAI2 įstrigęs ir sukrautas į agregatą, piktadarys CtBP tampa neaktyvus.
„Polimerizacija tapo nauja gyvybės mokslų domėjimosi sritimi, tačiau, mūsų žiniomis, iki šiol ji nebuvo aprašyta vėžio progresavimo trukdymo kontekste“, – sakė EMBL Hamburgo grupės vadovas Matthiasas Wilmannsas. „Šio naujo galingo taikinio slopinimo mechanizmo atradimas gali atverti naujas kovos su vėžiu terapijos kryptis, pavyzdžiui, sukurti mažas molekules, turinčias potencialą arba vėžio tikslinę polimerizaciją.”
Nematomas herojus
Struktūriniams biologams, tokiems kaip Wilmanns Group, herojus RAI2 iš esmės yra nematomas baltymas. Nors dauguma baltymų, pavyzdžiui, origami, susilanksto į 3D struktūras, RAI2 veikiau primena lanksčią juostą, kuri nuolat keičia formą. Šiuo metu turimais struktūrinės biologijos metodais neįmanoma užfiksuoti tokio svyruojančio baltymo didelės skiriamosios gebos.
„Galėtumėte tai palyginti su bandymu nufotografuoti judantį objektą naktį – vaizdas bus neryškus“, – sakė Wilmanns.
Šiame tyrime vienintelės RAI2 dalys, kurias buvo galima vizualizuoti molekuliniame modelyje, buvo vienintelės dalys, kurios stovėtų vietoje – „lipnūs“ fragmentai, per kuriuos RAI2 suriša CtBP. Kiekviena RAI2 molekulė turi du tokius fragmentus (vaizduose pavaizduoti oranžine spalva), kurie leidžia, panašiai kaip lipni juosta, suklijuoti dvi CtBP molekules.
„Svyruojančiais baltymais, tokiais kaip RAI2, sunku dirbti, todėl šis projektas pareikalavo daug sunkaus darbo, susikaupimo, ryžto ir požiūrio „niekada nepasiduok“, – sakė Nishit Goradia, anksčiau Wilmanns Group postdoc, šiuo metu dirbanti UKE.
„Mes atskleidėme, kad RAI2 yra tikras tamsus arklys. Kaip ir kiti svyruojantys baltymai, jis nėra pakankamai ištirtas, tačiau jis turi tikrą potencialą inaktyvuoti vėžį skatinančius baltymus. Man tai buvo karjeros apibrėžimo projektas ir aš didžiuojuosi šio pasiekimo“.
Svyruojantis baltymas sergant prostatos vėžiu
Siekdami patikrinti, ar naujasis mechanizmas vaidina svarbų vaidmenį sergant žmogaus vėžiu, mokslininkai, be vėžio ląstelių linijų, išanalizavo vėžio mėginius iš įvairios grupės, kurią sudaro daugiau nei 100 pacientų iš UKE universiteto vėžio centro Hamburgo ir Martini klinikos. Jie sutelkė dėmesį į prostatos vėžį, antrą pagal dažnumą vyrų vėžio tipą ir trečią pagrindinę su vėžiu susijusių mirčių priežastį.
Gydymo metu prostatos vėžys gali išsivystyti atsparus gydymui, todėl pacientų prognozė yra labai bloga. Tačiau dar nėra visiškai suprantama, kodėl kai kurios prostatos vėžio formos išsivysto į tam tikrus labai agresyvius potipius, o kitos ne. RAI2 čia galėtų atlikti pagrindinį vaidmenį.
Ir auglio ląstelių linijose, ir pacientų mėginiuose mokslininkai pastebėjo, kad RAI2 lygis buvo stipriai sumažintas sunkesnių ir gydymui atsparių prostatos vėžio tipų atveju. In vitro analizės metu jie pastebėjo, kad RAI2 praradimas skatina ląstelių procesus, kurie gali sukelti atsparumą tam tikriems gydymo tipams.
„Net jei dar negalime šio rezultato panaudoti terapiškai, tai yra lemiamas žingsnis siekiant geriau suprasti, kaip vystosi labai agresyvus prostatos vėžio potipis“, – sakė Hamburgo universiteto vėžio centro uro-onkologijos profesorė Gunhild von Amsberg. Martini klinikoje. „Svarbus kitas žingsnis bus perduoti mūsų išvadas klinikai ir taip nustatyti pacientus, kuriems ankstyvoje stadijoje gali kilti pavojus.”
Nors analizė buvo skirta prostatos vėžiui, mokslininkai įtaria, kad jų atradimo reikšmė gali būti taikoma ir kitoms vėžio formoms.
Molekulinė biologija susitinka su klinikomis
Tyrimas yra ilgalaikio EMBL ir UKE bendradarbiavimo dalis ir parodo abiejų institucijų papildomų mokslinių metodų derinimo naudą. Nors UKE vykdo daugybę medicininių projektų, iš dalies pagrįstų pacientų duomenimis, EMBL įneša patirties tiriant gyvenimą įvairiose biologinėse skalėse, įskaitant ligų mechanizmų tyrimą molekuliniu ir ląstelių lygiu.
„Šis darbas parodo būsimą molekulinės biologijos ir klinikų bendradarbiavimo perspektyvą, siekiant atrakinti tyrimus „nuo molekulių iki pacientų“, – sakė Wilmannsas.