2019 m. Stevenas Mansoras, MD, Ph.D., Oregono sveikatos ir mokslo universiteto gydytojas-mokslininkas, ir jo tyrimų grupė padarė novatorišką atradimą: jie nustatė pirmąją pilną baltymo struktūrą, susijusią su įvairiomis sveikatos problemomis, pradedant nuo vėžio. nuo nervų skausmo iki smegenų sutrikimų.
Jų tyrinėtas baltymas yra P2X7 receptorius, jonų kanalas, randamas visame kūne. P2X7 yra unikalus: aktyvuotas jis išlieka atviras ilgą laiką, leisdamas jonams – molekulėms, turinčioms grynąjį teigiamą arba neigiamą elektros krūvį – lengvai tekėti į ląstelę ir iš jos.
Šis užsitęsęs jonų mainai gali sukelti uždegimą ir galiausiai sukelti ląstelių mirtį, o tai gali paaiškinti, kodėl tai susiję su daugybe sveikatos problemų, tokių kaip uždegimas, apnašos arterijose, vėžio plitimas ir neurologinės problemos.
Šiandien paskelbtame naujame dokumente Mokslo pažangaMansoor ir Adam Oken, BA, Mansoor laboratorijos magistrantai, naudojo pažangius vaizdo gavimo metodus, kad pažvelgtų į P2X struktūrą.7 receptorius, kai jis bus susietas su penkiais žinomais antagonistais ir nauju, kurį jie atrado. Antagonistai – tai molekulės, kurios jungiasi prie receptoriaus ir neleidžia jam aktyvuotis, efektyviai blokuoja receptorių funkciją.
Jų išvados atskleidžia, kaip šie antagonistai sąveikauja su receptoriumi, kad blokuotų jo funkciją, ir rodo, kad yra mažiausiai trijų tipų blokatoriai: seklių, gilių ir jūrų žvaigždžių. Žvaigždžių blokatoriai, kurių pavyzdys yra naujai nustatytas ligandas, pavadintas metilo mėlynuoju, pasižymi unikaliomis savybėmis, kurios galėtų padėti sukurti veiksmingesnius P2X gydymo būdus.7– susijusios sąlygos.
„Yra septyni skirtingi potipiai, P2X1 per P2X7kurių kiekvienas atlieka svarbų vaidmenį įvairiuose ląstelių fiziologijos aspektuose, pradedant nuo centrinėje nervų sistemoje vykstančių procesų iki širdies ir kraujagyslių sistemos bei imuninės sistemos aspektų,” sakė Mansoor, medicinos (širdies ir kraujagyslių medicinos) ir chemijos bei fiziologijos ir biochemijos docentas OHSU medicinos mokykloje ir Knight širdies ir kraujagyslių institute.
„Mums tikrai įdomu suprasti, kaip septyni P2X receptorių potipiai skiriasi vienas nuo kito molekuliniu lygiu. Tai svarbu, nes jei norėjote sukurti vaistą, kuris blokuoja P2X aktyvavimą7nenorite paveikti kitų receptorių funkcijos.”
Sukasi P2X7 įjungti ir išjungti
Mansoor laboratorijos dokumentas, paskelbtas rugpjūčio mėn Gamtos komunikacijos papildė dabartinį tyrimą. Okenas, pirmasis abiejų rankraščių autorius, naudojo pažangias vaizdo gavimo technologijas, kad pažvelgtų į P2X struktūrą.7 receptorius, prijungtas prie stipraus aktyvatoriaus, vadinamo BzATP. Jie nustatė, kad trys specifinės receptoriaus dalys vaidina pagrindinį vaidmenį stipriai reaguojant į BzATP, o tai parodo, kaip įsijungia P2X receptoriai.
Dabar, į Mokslo pažanga popieriuje, mokslininkai savo išvadas imasi toliau, išsiaiškindami ne tik kaip įjungti receptorių, bet ir kaip jį išjungti. „Mansoor“ laboratorijos tikslas – sukurti molekules, kurios galėtų tiksliai nukreipti ir kontroliuoti receptorių funkciją.
„Kai P2X7 yra įjungtas, tai signalizuoja apie nesaugių molekulių, kurios sukelia uždegimą, išsiskyrimą,” – pasakė Okenas. „Mūsų tikslas yra suprasti, kaip išjungti P2X7 veikla, kuriant ligandus, kurie labai stipriai jungiasi, kad išjungtų kenksmingą P2X7 signalizacija. Galų gale tai gali sukelti naujų terapinių priemonių, galinčių gydyti širdies ligas, vėžį ir kitas uždegimines ligas.”
2022 m. Mansoor pradėjo kurti geresnius vaistus, suprasdamas, kaip P2X receptoriai veikia molekuliniu lygmeniu. Šis naujausias tyrimas tęsia vaistų kūrimo siekį blokuoti šių receptorių, susijusių su uždegiminėmis ligomis, aktyvavimą.