Mokslininkai nustatė, kad naujai sukurtas modifikuotas cukrus padidina antisensinių oligonukleotidų, skirtų gydyti centrinės nervų sistemos ligas, veiksmingumą ir saugumą.
Ligos, kurios pažeidžia smegenis ir nugaros smegenis, gali būti ypač niokojančios, todėl naujų ir veiksmingesnių būdų, kaip gydyti šias ligas, paieška yra svarbus mokslininkų ir gydytojų tikslas. Dabar tyrimų grupė iš Japonijos praneša, kad šiek tiek pakeitus esamą centrinės nervų sistemos (CNS) ligos gydymą, jo veiksmingumas labai padidėja.
Neseniai paskelbtame tyrime Molekulinė terapija Nukleino rūgštysTokijo medicinos ir odontologijos universiteto (TMDU) ir Osakos universiteto mokslininkai atskleidė, kad modifikuoto cukraus pridėjimas prie antisensinių oligonukleotidų (ASO), neseniai sukurta toksiškų baltymų sukeltos CNS ligos gydymo strategija, labai sumažina ligos simptomus.
Klinikiniam naudojimui buvo patvirtinti keli ASO, įskaitant gapmer ASO, kurie yra maži genetinės medžiagos gabalėliai, jungiantys RNR pasiuntinio molekules, kurios gamina mutantinius ligas sukeliančius baltymus, kad jie būtų degraduojami. Šių gapmer ASO cheminės sudėties keitimas gali padidinti jų gebėjimą nukreipti molekules skaidymui ir sumažinti toksinį šalutinį gydymo poveikį.
„Neseniai sukūrėme naują cheminę modifikaciją, pavadintą BNAP-AEO“, – sako pagrindinis tyrimo autorius Taiki Matsubayashi. „Nors tikimasi, kad ASO, turinčios BNAP-AEO, bus labai veiksmingos, jų biologinis veiksmingumas ir toksiškumas nebuvo ištirtas.
Norėdami apibūdinti gapmerio ASO, modifikuotus įtraukus BNAP-AEO, tyrėjai pirmiausia įvertino gapmer ASO prisijungimo prie tikslinių molekulių stabilumą skirtingose temperatūrose. Tada jie išbandė šių modifikuotų gapmerio ASO gebėjimą blokuoti ligas sukeliančių baltymų gamybą smegenų vėžio ląstelėse ir pelėse.
„Rezultatai buvo labai jaudinantys“, – aiškina vyresnysis autorius Takanori Yokota. „ASO, turinčios BNAP-AEO, ne tik turėjo didesnį jungimosi afinitetą taikiniui nei tie, kurių BNAP-AEO nėra, jie taip pat paskatino veiksmingesnį genų nutildymą in vitro ir stipriai slopino genų ekspresiją pelių smegenyse.
Be to, modifikuojant gapmerio ASO su BNAP-AEO, sumažėjo jų toksinis šalutinis poveikis pelėms, galbūt pakeisdamas jų sąveiką su smegenų ir nugaros smegenų ląstelių paviršiaus receptoriais.
„Mūsų išvados pabrėžia veiksmingą ASO, turinčios BNAP-AEO, genų slopinimo poveikį, taip pat netikėtą šios modifikacijos vaidmenį mažinant CNS toksiškumą“, – sako Matsubayashi.
Šio tyrimo rezultatai rodo, kad ASO, kurie stabiliai jungiasi aukštoje temperatūroje, nebūtinai yra stipresni, kaip paprastai manoma. Tai galima paaiškinti tuo, kad BNAP-AEO cheminė modifikacija turi įtakos kitoms ASO savybėms, pvz., kurioje ląstelės dalyje jie yra lokalizuoti.