UAB „Institut de Neurociències“ (INc-UAB) vadovaujama komanda pirmą kartą nustatė potencialiai mirtinos epilepsijos tipo mechanizmą, kuris yra mitochondrijų ligų simptomas. Atradimas, pagrįstas pelių modeliais, meta iššūkį tradicinei idėjai, kad šiuos sutrikimus sukelia bendras energijos trūkumas, o vietoj to atskleidžia tikslią specifinių smegenų grandinių disfunkciją. Tyrimas atveria kelią šios mirtinos epilepsijos formos gydymui, pagrįstam subtalaminio branduolio neuronų funkcijos normalizavimu.
Mitochondrijų ligos yra labai sunkių sutrikimų grupė, kurią sukelia mitochondrijų, mechanizmų, atsakingų už ląstelių energijos gamybą, defektai. Jie pasireiškia maždaug 1 iš 4300 gimimų. Dėl šio mažo sergamumo jos laikomos retomis ligomis, todėl jų tyrimams skiriama nedaug išteklių.
Ne visos kūno ląstelės yra vienodai pažeidžiamos mitochondrijų disfunkcijos: tos, kurių energetiniai poreikiai yra didesni, linkę greičiau išsigimti. Kaip vienas iš organų, suvartojančių daugiausia energijos, smegenys yra vienos iš pirmųjų, kurios paveikiamos ir labiau. Šia prasme vienas iš labiausiai paplitusių ir ypač sunkių simptomų yra epilepsijos forma, kuri nereaguoja į įprastinius gydymo būdus.
Dabar naujame tyrime, paskelbtame Klinikinių tyrimų žurnalasBarselonos Autònoma Universiteto Neurociències instituto vadovaujama tyrimų grupė galėjo toliau tirti šio tipo epilepsiją. Naudodami Leigh sindromo, vienos iš dažniausiai pasitaikančių mitochondrijų ligų, pelių modelius, mokslininkai sugebėjo ištirti specifines smegenų grandines ir ją sukeliančius nervinius pokyčius.
Kadangi epilepsijos krizės yra susijusios su pernelyg dideliu nervų aktyvavimu, komanda dirbo su slopinančiais neuronais, žinomais kaip GABAerginiai neuronai (kurie išskiria slopinamąjį neuromediatorių GABA), su hipoteze, kad galbūt šie neuronai neveikė tinkamai. Mokslininkai įtarė, kad problema gali kilti dėl smegenų natūralios inhibitorių kontrolės praradimo.
„Mes iškėlėme hipotezę, kad mitochondrijų disfunkcija GABAerginiuose neuronuose, jungiančiuose du pagrindinius smegenų regionus, išorinį globus pallidus (GPe) ir subtalaminį branduolį (STN), gali būti padidėjusio jaudrumo priežastis, pastebėta šioje grandinėje”, – aiškina Laura Sánchez-Benito, tyrėja iš INc-UABhez-Benito.
Hipotezei patikrinti komanda naudojo du skirtingus Leigh sindromo pelių modelius: KO modelį, kuriame mitochondrijų funkcija pablogėja visame kūne ir daugumos ligos simptomų atkuriama; ir cKO modelis, kuriame mitochondrijų disfunkcija veikia tik GABAerginius GPe neuronus, leidžiančius išskirti šio lokalizuoto defekto poveikį.
Naudodama pažangius vaizdavimo, elektrofiziologinius ir genetinius metodus, komanda išsiaiškino, kad GPe GABAerginiai neuronai yra ypač pažeidžiami mitochondrijų disfunkcijos, dėl kurios atsirado jų bendra degeneracija. Kadangi šie neuronai yra atsakingi už STN aktyvumo kontrolę, juos praradus, branduolys tampa hiperaktyvus, o tai sukelia pasikartojančias epilepsines krizes gyvūnams.
Priešingai, kai komanda atkūrė GPe mitochondrijų funkcijas, krizės beveik išnyko. Pelės gyveno ilgiau ir pastebimai pagerėjo neurologinės funkcijos. „Mes nustebome pamatę, kaip tik vienos slopinančios neuronų populiacijos praradimas gali išplisti per tinklą ir sukelti epilepsines krizes“, – aiškina Sánchez-Benito.
„Mūsų tyrimas rodo, kad krizę skatina ne visos smegenys, o šių specifinių neuronų funkcijos atkūrimo pakanka, kad ši mirtina epilepsijos forma būtų drastiškai nuslopinta“, – tvirtina tyrimo koordinatorius, INc-UAB ir UAB Ląstelių biologijos ir imunologijos katedros mokslininkas profesorius Albertas Quintana. „Be to, kadangi STN inaktyvavimas su gilia smegenų stimuliacija jau yra naudojamas gydymas, ši galimybė galėtų būti svarstoma pacientams, sergantiems Leigh sindromu“, – daro išvadą jis.
Tyrimas, atliktas bendradarbiaujant su Institut de Neurociències d'Alacant, Vall d'Hebron tyrimų instituto (VHIR) ir UAB Biochemijos ir molekulinės biologijos katedros tyrėjais, atveria naujus horizontus pacientams, sergantiems mitochondrijų ligomis, kurie šiuo metu neturi gydymo galimybių, kai reikia gydyti krizes.