Sanfordo Burnhamo Prebyso, Kalifornijos San Diego universiteto mokslininkai ir jų tarptautiniai bendradarbiai pranešė, kad SARS-CoV-2 gali užkrėsti daugiau plaučių ląstelių tipų, nei manyta anksčiau, įskaitant tas, kurios neturi žinomų virusinių receptorių. Tyrėjų grupė taip pat pirmą kartą pranešė, kad plaučiai gali savarankiškai surinkti uždegiminį antivirusinį atsaką be imuninės sistemos pagalbos, kai yra veikiami SARS-CoV-2.
Šis darbas yra ypač savalaikis, nes mokslininkų gimtajame San Diege užsikrėtimo COVID-19 atvejų padaugėja vasaros metu. Žvelgiant už regiono ribų, daugiau nei pusė šalies valstijų pranešė apie „labai aukštą“ arba „aukštą“ infekcijos lygį, teigia Ligų kontrolės ir prevencijos centrai.
„Antraštės atsirado ir išnyko, bet SARS-CoV-2 ir COVID-19 niekada nepaliko“, – sako Evanas Snyderis, medicinos mokslų daktaras, Kamieninių ląstelių ir regeneracinės medicinos centro direktorius ir žmogaus genetikos profesorius. Programa Sanford Burnham Prebys. „Ir to netiria ir mokslininkai.”
„Nors daugelis žmonių patiria lengvus ar vidutinio sunkumo simptomus, COVID-19 vis tiek žudo“, – priduria Sandra Leibel, medicinos mokslų daktarė, San Diego Rady vaikų ligoninės neonatologė ir UC San Diego medicinos mokyklos pediatrijos docentė. „Šis virusas yra tam, kad pasiliktų, ir mes turime apie jį sužinoti viską, ką galime, kad galėtume pagerinti gydymą ir prevenciją.
Leibelis, Snyderis ir jų bendradarbiai paskelbė apie savo naujus atradimus apie SARS-CoV-2 ir COVID-19. Nacionalinės mokslų akademijos darbai. Mokslininkai panaudojo techniką, kad iš pacientų paimtos ląstelės transformuotų į ląsteles, panašias į kamienines ląsteles. Šios į embrioną panašios ląstelės, žinomos kaip indukuotos pluripotentinės kamieninės ląstelės (iPSC), gali būti paverstos kitų tipų žmogaus ląstelėmis. Komanda paskatino juos sukurti įvairių plaučių ląstelių tipų grupes pagal modelį, kuris mažesniu mastu imituoja žmogaus plaučius.
„Su daugeliu modelių, skirtų kvėpavimo takų infekcijoms tirti, negalite išskirti specifinio ląstelių atsako, nes visos imuninės sistemos ląstelės skuba padėti susidoroti su įsibrovėliais“, – pažymi Snyderis.
„Naudodami savo plaučių organoidus arba „mini plaučius“, dar vienas privalumas yra tas, kad galime pasirinkti ląstelių lytį, todėl tiriame ne tik vyrų ar moterų dominuojančius plaučių audinius“, – priduria Leibelis. „Tai svarbu, nes žinome, kad plaučiai ligos metu reaguoja skirtingai, jei esate moteris ar vyras.
Be to, komanda galėtų pagaminti iPSC iš skirtingų rasinių ir etninių grupių pacientų, kad būtų galima suprasti žinomus šios ir kitų ligų skirtumus – tiek jautrumo infekcijai, pasekmių sunkumo, tiek reagavimo į įvairius vaistus požiūriu.
Mokslininkai pastebėjo, kad SARS-CoV-2 galėjo ūmiai užkrėsti daugelį anksčiau neaprašytų ląstelių tipų mini plaučiuose. Tai pasitvirtino tiriant skirtingas SARS-CoV-2 padermes, nors buvo aišku, kad tam tikros padermės buvo veiksmingesnės užkrėsdamos konkrečius ląstelių tipus.
„Žmonės sakydavo, kad SARS-CoV-2 užkrečia ląsteles tik tam tikrais receptoriais, ypač tais, kurių ACE2 receptorius, kaip žinoma, sąveikauja su liūdnai pagarsėjusiu SARS-CoV-2 smaigalio baltymu“, – sako Snyderis. „Mes parodėme, kad kai tiesioginio įėjimo taško nėra, virusas tiesiog prasiskverbia pro ląstelės membraną.
„Kadangi delta variantas sukėlė sunkesnius simptomus, o omikroninis variantas buvo mažiau mirtinas, bet labiau užkrečiamas, iškėlėme hipotezę, kad delta gali teikti pirmenybę giliau plaučiuose esančioms alveolinėms ląstelėms, o omikronas labiau prilimpa prie viršutinių kvėpavimo takų“, – priduria Leibelis. „Nors visos padermės galėjo užkrėsti daugelį plaučių ląstelių tipų, mes matėme, kad šios padermės, kaip buvo prognozuota, teikia pirmenybę.”
Tiesą sakant, laikui bėgant štamai keitėsi, todėl mokslininkai galėjo matyti, kas buvo pranešta apie pacientus, kai pasikeitė pandemijos pobūdis. Ankstesnės padermės, tokios kaip delta, sukeldavo daugiau mirtinų plaučių uždegimų, nes paveikė apatines plaučių ląsteles. Vėlesnės padermės, tokios kaip omikronas, paveikė daugiau viršutinių plaučių ląstelių, todėl gydytojai matydavo mažiau pneumonijų ir daugiau kvėpavimo takų problemų bei gerklės skausmo. Taigi, mini plaučių sistema gali padėti komandai numatyti paciento rezultatus.
Be to, kad pademonstravo, kaip virusas užkrečia ląsteles, kurios anksčiau buvo laikomos saugiomis, mokslininkai taip pat rado būdą, kaip blokuoti netikėtą viruso gretutinį manevrą. Grupė įrodė, kad apilimodas – šiuo metu tiriamas vaistas, galintis gydyti vėžį, ALS, demenciją ir įvairias virusines infekcijas – veiksmingai blokavo SARS-CoV-2 patekimą į ląsteles, kuriose nėra tradicinių įėjimo taškų.
„Mūsų duomenys rodo, kad apilimodas galėtų būti anksti skiriamas papildomas gydymas, siekiant sulėtinti infekciją ir sustiprinti kitų vaistų veiksmingumą bei įgimtą imuninį atsaką“, – sako Snyderis.
Kitas stebinantis rezultatas Leibelis, Snyderis ir komanda atrado, kad mini plaučiai turi savo vidinę „pirmojo atsako“ sistemą, reaguojančią į SARS-CoV-2 jutimą. Nors mini plaučiams nėra jokio ryšio su imunine sistema, šis tyrimas rodo, kad plaučių ląstelės gali inicijuoti daugelį tų pačių biologinių ir ląstelių signalizacijos pokyčių, reaguodamos į virusinę grėsmę, kuri stebima esant imuninei sistemai.
„Mes nustatėme, kad plaučių ląstelės gali nedelsdamos savarankiškai reaguoti į infekciją, o vėliau taip pat reikalauti sustiprinimo iš imuninės sistemos“, – priduria Snyderis.
„Mes parodėme, kad ne tik imuninės ląstelės per daug suaktyvėja ir išskiria per daug priešuždegiminių citokinų, kurie prisideda prie sunkių COVID-19 atvejų“, – sako Leibelis. „Tai taip pat daro plaučių ląstelės.”
Mokslininkai sužinojo, kad šią antivirusinio atsako sistemą mini plaučiuose suorganizavo mažai tikėtinas šaltinis: vienas iš keturių baltymų, kurie susimaišo su riebalais, kad plaučių oro maišeliuose susidarytų muilinė medžiaga, kuri padeda išlaikyti juos atvirus mums kvėpuojant. Ši į ploviklį panaši medžiaga vadinama aktyviąja paviršiaus medžiaga, o ją sudarantis baltyminis paviršinio aktyvumo medžiaga baltymas B (SP-B) pasirodė esąs svarbiausias veikėjas mažųjų plaučių bandymuose apsisaugoti nuo SARS-CoV-2. Jokie ankstesni tyrimai neparodė, kad SP-B vaidino kokį nors ląstelių signalizacijos vaidmenį.
„Kai išbandėme mini plaučius, genetiškai modifikuotus taip, kad neekspresuotų SP-B, pamatėme, kad SARS-CoV-2 užkrėstų ląstelių skaičius trigubai padidėja“, – sako Leibelis. „Kai toliau taikėme šiuos sukonstruotus mini plaučius SP-B taip, kaip gydomi neišnešioti naujagimiai, kuriems trūksta paviršinio aktyvumo medžiagos, pastebėjome, kad sumažėjo virusinis užkrečiamumas.
„Šios išvados rodo ne tik vieną, o du galimus naujus vaistų pritaikymus su galimu paviršinio aktyvumo medžiagos klinikiniu naudojimu ankstyvaisiais COVID-19 atvejais“, – priduria Snyderis. „Tai svarbu, nes šiuo metu turime tik du patikrintus antivirusinius vaistus Paxlovid ir remdesivir.”
Grupė planuoja toliau tirti šias išvadas atlikdama tyrimus, siekdama tiksliai nustatyti, kaip aktyvi paviršiaus medžiaga yra tokia veiksminga, kad apsaugotų ląsteles nuo virusų invazijos. Be to, jie tiria, ar greitasis SP-B testas ir tam tikri būdingi priešuždegiminiai citokinai gali padėti greitai nustatyti, kuriems žmonėms gresia didesnė sunkesnių COVID-19 formų rizika.
Leibelis priduria: „Tai padėtų žmonėms priimti labiau pagrįstus sprendimus dėl kelionių ir dalyvavimo viešuose renginiuose COVID-19 protrūkio metu, taip pat padėtų gydytojams pritaikyti gydymą tiems, kuriems yra padidėjusi rimtų ligų rizika“.