Herbert Irving Comprehensive Cancer Center (HICCC) mokslininkų atliktas naujas koncepcijos įrodymas rodo, kad pakeitus tik vieną raidę pasirinktų genų DNR kode T ląstelėse gali pagerėti ląstelių terapija. Tyrėjai, vadovaujami HICCC nario Benjamino Izaro, naudojo naują nuo CRISPR priklausomą bazinį redagavimą, kad „perkrautų“ ląstelių terapiją, todėl jos gali būti veiksmingesnės daugiau pacientų.
Ląstelių terapija veikia perkonstruodama paties paciento imunines ląsteles kaip imunoterapijos formą. Šios naujos terapijos buvo sėkmingos gydant ypač sunkiai gydomas vėžines ligas, tačiau iki šiol dar neturėjo didelio poveikio visiems pacientams ir visų tipų vėžiui.
„Nors kai kurie pacientai patiria ilgalaikį atsaką, dauguma jų ne“, – sako Izar, vyresnysis naujojo tyrimo autorius, paskelbtas Gamtos biotechnologija. Kiekvieno paciento unikali naviko mikroaplinka, naviką supančios sudėtingos ir dinamiškos ląstelės bei molekulės gali slopinti imuninių ląstelių aktyvumą ir neleisti terapijai būti veiksmingoms. Vėžio ląstelių vidiniai veiksniai taip pat gali turėti įtakos imunoterapijos atsakui ir atsparumui.
„Mes žinome, kad T ląstelės – ląstelių terapijos bloko – funkcija labai nuspėja, ar iš jos pagamintas ląstelių produktas bus veiksmingas gydant paciento vėžį“, – tęsia Izar.
Ankstesni tyrimai eksperimentavo su T ląstelių genomo inžinerija su CRISPR-Cas9 technologijomis, kad padidintų T ląstelių aktyvumą. Užuot išmušę ištisus genus, Izaras ir jo kolegos norėjo išbandyti, ar T ląstelių funkcijai pagerinti pakaktų nedidelių genomo pakeitimų – vieno nukleotido variantų, naudojant naują metodą, vadinamą bazės redagavimu.
„Konkrečių variantų įvedimo metodas galėtų būti naudojamas su esamomis ląstelių terapijomis, kai tuos produktus modifikuojame, kad jie būtų aktyvesni ir būtų mažesnė tikimybė, kad pacientai nesugestų“, – sako Izar. „Arba galėtume sukurti visiškai naujus produktus, naudodami šiuos baltymų variantus kaip pagrindą.”
Tyrimo metu mokslininkai atliko masiškai lygiagrečius bazinius redagavimo ekranus 102 genuose, kad sukurtų tūkstančius variantų. Nustačius šių variantų poveikį, jie pasirinko tik tuos, kurie pagerino kelis T ląstelių veiklos požymius, kurie, kaip žinoma, yra labai svarbūs siekiant pašalinti vėžį.
„Sukūrėme šią daugiau nei 10 000 skirtingų mutacijų biblioteką, kurias galime padaryti visuose šiuose genuose, kurie, kaip žinome, yra svarbūs T ląstelių funkcijai“, – sako Zachary Walsh, Izaro laboratorijos absolventas ir pirmasis šio straipsnio autorius. „Mūsų rezultatuose atradome šią tikrai įdomią mutacijų seriją, kurios iš tikrųjų visos susitelkia į keletą to paties geno regionų.
Įvedus specifines šio geno, PIK3CD, mutacijas į augliui būdingas T ląsteles, jos tapo „superkareiviais“, kurie galėjo efektyviau naikinti melanomos ir leukemijos ląsteles. Jie taip pat sukūrė daugiau priešnavikinių citokinų, kurie laikomi naudingais priešvėžinio atsako kontekste.
„Norėdami sukurti T-ląstelių superkareivius, kurie gali būti naudojami pacientams, greičiausiai turėsime įvesti daugiau nei vieną variantą tame pačiame arba skirtinguose genuose“, – sako Izaras. „Dar reikia nuveikti, o vienas iš pirmųjų dalykų, kuriuos išbandome, yra tai, ar kombinatorinės mutacijos reikalingos efektyvesnei ląstelių terapijai.