Komanda randa naujas galimas reto ir mirtino kaulų vėžio priežastis

Komanda randa naujas galimas reto ir mirtino kaulų vėžio priežastis

Gyvensena mityba, dietos, judėjimas

Mažai žinoma apie chordomos, reto ir agresyvaus kaulų naviko, genetiką ir biologiją. Chordomos kasmet atsiranda maždaug vienam iš milijono žmonių JAV, o 5% jų yra vaikai. Šie navikai gali atsirasti bet kurioje suaugusiųjų stuburo dalyje. Tačiau vaikams šie navikai dažniausiai atsiranda kaukolės apačioje, todėl visiškas chirurginis pašalinimas yra sudėtingas arba neįmanomas. Bet kokie naviko likučiai gydomi didelėmis spinduliuotės dozėmis, kurios gali padaryti didelę žalą besivystančioms smegenims.

Mokslininkų komanda, vadovaujama Ph.D. Xiaowu Gai. ir Jaclyn Biegel, Ph.D., FACMG, Los Andželo Vaikų ligoninės Personalizuotos medicinos centre, paskelbė genominį tyrimą, kuris atskleidė dvi genetinių vaikų chordomos priežasčių klases, atlikus tam tikrą genominį detektyvinį darbą. Išvados paskelbtos žurnale Molekulinio vėžio tyrimai.

„Nustačius priežastis, lemiančias skirtingus chordomos potipius, būtų galima sukurti geresnes vaikų gydymo strategijas“, – sako Katrina O'Halloran, MD, MS, vaikų neuro-onkologė ir pirmoji tyrimo autorė.

„Ankstesni tyrimai buvo atlikti daugiausia su suaugusiaisiais, ir mes žinome, kad vaikų navikai gali pasireikšti ir elgtis skirtingai.” Pavyzdžiui, vaikų solidinius navikus dažniau sukelia esminiai lytinių ląstelių pokyčiai – pakitimai, kurie gali būti perduoti ateities kartoms – kurie padidina vėžio riziką.

Keletas genetinių įkalčių

Ankstesni chordomos tyrimai atskleidė, kad pirminis vieno ligos potipio, prastai diferencijuotos vaikų chordomos, genetinis defektas yra SMARCB1, geno, koduojančio pagrindinį SWI/SNF chromatino remodeliavimo komplekso, kuris yra baltymų grupė, susiejanti pakeisti DNR pakavimo ląstelėje būdą.

Nors kitų potipių navikuose buvo nustatyti papildomi genetiniai rizikos veiksniai ir somatinės (įgytos) mutacijos, nebuvo bendro biologinio mechanizmo, jungiančio visus šiuos variantus. Be to, ankstesni chordomos genominiai tyrimai buvo skirti tik branduolio DNR genomui, visiškai neatsižvelgiant į mitochondrijų DNR genomą.

Žvelgiant už branduolinio DNR genomo ir branduolyje užkoduotų genų

CHLA tyrimų grupė anksčiau nustatė ir paskelbė stiprų mitochondrijų DNR variantų priežastinį ir prisidedantį vaidmenį sergant įvairiomis vaikų vėžio formomis.

Šiame tyrime jie atliko dvigubo genomo tyrimą, nustatydami visų branduolinio DNR genomo genų koduojančius regionus (egzonus), taip pat visą mitochondrijų DNR genomą iš 29 chordomos naviko mėginių iš 23 vaikų. Dėl chordomos retumo šiuos pavyzdžius pateikė šeši skirtingi akademiniai medicinos centrai visoje šalyje.

Siekdamas nustatyti, ar jų išvados būdingos tik vaikų chordomai, pirmasis autorius Hesmedinas Hakimjavadi, klinikinės bioinformatikos mokslininkas iš CHLA, išanalizavo viso genomo sekos duomenų rinkinius iš 93 chordomų ir jų atitinkančių normalių audinių, gautų iš 80 grupės. suaugusiems pacientams, sergantiems kaukolės pagrindo chordoma.

Aberrantiniai indelai ir haywire mitochondrijos

Nustatyta, kad penkių iš 23 vaikų, sergančių chordoma, navikai (22%) turi trumpus ARID1B geno infrastruktūros intarpus ir delecijas (indelius). Tos pačios mutacijos buvo nustatytos vieno iš penkių pacientų normaliame audinyje. Skaičiavimo tyrimai parodė didelę tikimybę, kad likusiems pacientams jie buvo gemalo kilmės, todėl jie yra vaikų chordomos rizikos veiksniai.

Didelė dalis suaugusiųjų chordoma sergančių pacientų (5%) turėjo panašių paveldimų ARID1B indelių. Nors tai buvo mažesnis skaičius nei vaikų chordoma sergančių pacientų, jis vis tiek buvo žymiai didesnis nei pranešta bendrojoje populiacijoje. ARID1B genas koduoja SWI/SNF komplekso narį, panašų į SMARCB1.

„Šie atradimai rodo bendrą ligos kelią įvairiuose chordomos potipiuose, kurie gali pakeisti genų ekspresiją dėl SWI/SNF chromatino remodeliavimo komplekso defektų“, – sako dr. Jaclyn Biegel, Personalizuotos medicinos centro direktorius ir vyresnysis tyrimo autorius. .

Mokslininkų grupė taip pat atrado daugybę mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijų vaikų chordomos mėginiuose. Šios mutacijos buvo ypač praturtintos NADH (Mitochondrial Complex 1 genais). Suaugusiųjų chordomos kohortos duomenų analizė atskleidė panašius mtDNR pokyčius 1 komplekso genuose.

„Šis tyrimas rodo galimą chromatino remodeliavimosi ir mitochondrijų metabolizmo sąveiką chordomos genezėje“, – sako dr. Gai, Personalizuotos medicinos centro Bioinformatikos direktorius ir vyresnysis tyrimo autorius.

„Todėl bus labai įdomu suprasti, kaip tai gali paskatinti šių navikų augimą. Tai gali būti pirmas esminis žingsnis kuriant tikslingesnius ir veiksmingesnius chordomos gydymo būdus tiek vaikams, tiek suaugusiems pacientams.”