Wistar instituto mokslininkai išsprendė ilgalaikį kiaušidžių vėžio gydymo galvosūkį: kodėl gydymas antiestrogenais dažnai nepavyksta net tada, kai navikai išreiškia hormonų receptorius, dėl kurių jie turėtų reaguoti. Tyrimas atskleidžia, kad mutantas p53, kuris atsiranda 96% didelio laipsnio serozinio kiaušidžių vėžio atvejų, blokuoja estrogenų signalizaciją, o tai lemia atsparumą gydymui. Tyrėjai taip pat nustatė galimą terapinę strategiją, kuri remiasi vaistu, kuris jau tiriamas klinikiniuose tyrimuose.
„Šis atradimas iš esmės pakeičia mūsų požiūrį į atsparumą hormonų terapijai sergant kiaušidžių vėžiu“, – sakė mokslų daktarė Maureen Murphy, Ellen ir Ronaldo Caplano vėžio centro direktoriaus pavaduotoja, Ira Brind profesorė, Wistar instituto Molekulinės ir ląstelių onkogenezės programos vadovė ir vyresnioji tyrimo autorė.
„Mes ne tik išsiaiškinome, kodėl šie gydymo būdai nepavyksta, bet ir nustatėme aiškų kelią, kaip priversti juos veikti. Pacientams, turintiems specifinių p53 variantų, galime derinti FDA patvirtintus vaistus, kad įveiktume atsparumą.”
Hormonų terapija dažnai būna nesėkminga
Aukšto laipsnio serozinis kiaušidžių vėžys yra ypač mirtinas – po pradinės chemoterapijos atkryčių dažnis siekia 80 %, o vien Jungtinėse Valstijose per metus prognozuojama 13 000 moterų mirčių. Nors beveik trys ketvirtadaliai šių navikų ekspresuoja estrogenų receptorius, o tai rodo, kad jie turėtų reaguoti į hormonus blokuojančius vaistus, klinikiniai šių terapijų tyrimai parodė, kad klinikinė nauda yra tik 41%.
Murphy tyrimas dėl šio neatitikimo prasidėjo netikėtu atradimu, kai ji anksčiau dirbo su genetiniais p53 variantais, aptinkamais afrikiečių kilmės žmonėms. Kai jos komanda išanalizavo šių variantų nešiotojų kraujo mėginius, jie nustatė, kad į estrogenus reaguojantys genai parodė susilpnėjusį aktyvumą – tai buvo užuomina, paskatinusi jos komandą ištirti p53-estrogeno receptorių ryšį.
Mutanto p53 vaidmuo ir nauja viltis
Naujausiame laboratorijos tyrime, paskelbtame m Genai ir vystymasiskomanda atrado, kad mutantinis p53 baltymas jungiasi prie estrogenų receptorių, sutrikdydamas svarbų hormonų signalizacijos kelią. Kai taip atsitinka, navikas tampa atsparus gydymui hormonais.
Bendradarbiaudama su pagrindiniais konsorciumo partneriais, tokiais kaip Helen F. Graham vėžio centras ir tyrimų institutas, Murphy komanda sugebėjo gauti žmogaus kiaušidžių vėžio ląstelių ir paciento audinių mėginius, kad patikrintų, ar mutanto p53 nutildymas atstato jautrumą hormonų terapijai. Jų hipotezė pasitvirtino: kai mutavęs p53 buvo nutildytas, anksčiau atsparūs navikai reagavo į gydymą. Kartu su Ronny Drapkin iš Pensilvanijos universiteto jie patvirtino šias išvadas net ankstyviausiose kiaušidžių vėžio stadijose.
Perspektyvūs vaistų deriniai ir ateities kryptys
„Įdomiausia dalis įvyko, kai išbandėme junginį, vadinamą rezatappt“, – sakė Murphy. „Šis vaistas gali iš naujo sulankstyti specifinę p53 formą, vadinamą Y220C, į normalią formą. Kai rezatapoptą derinome su hormonų terapija, navikai su šia mutacija tapo daug jautresni gydymui.”
Rezatapopt jau bandomas klinikiniuose tyrimuose Penn ir kitose institucijose, o tai reiškia, kad šis derinys gali būti išbandytas pacientams gana greitai. Be to, išvados gali turėti platesnį poveikį kitiems hormonų sukeliamiems vėžiams. Pavyzdžiui, darbe pateikiamas galimas paaiškinimas, kodėl endokrininė terapija kartais nesėkminga krūties vėžiu sergančioms pacientėms, turinčioms p53 mutacijų, atveria naujas tyrimų kryptis, kaip pagerinti šios ligos gydymą.
Murphy komanda dabar siekia išplėsti savo išvadas į kitas p53 formas. Jie taip pat kuria tikslesnius metodus, siekdami nustatyti, kuriems pacientams būtų naudingiausias į p53 nukreiptas kombinuotas gydymas.
„Mūsų galutinis tikslas yra paversti tai iš laboratorinio atradimo klinikiniu įrankiu, kuris padeda pacientams”, – sakė Murphy. „Mes parodėme, kad mokslinis principas veikia – dabar turime tai paversti gydymo protokolais, kuriuos onkologai gali naudoti norėdami padėti savo pacientams.”