Imuninė sistema yra pagrindinis veiksnys, lemiantis, kaip pacientai reaguoja į standartinį kiaušidžių vėžio gydymą – pagrindinė mirties priežastis dėl ginekologinių piktybinių navikų. Tačiau mažai buvo žinoma apie tai, kaip keičiasi imuninis navikų kraštovaizdis, kai pacientai, kaip jie dažnai būna recidyvas, ar kaip šie pokyčiai daro įtaką reakcijai į tolesnę terapiją, kuri paprastai būna niūri.
Tai nebėra. Lyginamoji pirminių ir pasikartojančių kiaušidžių navikų imuninės aplinos analizė, didžiausias tokio pobūdžio tyrimas iki šiol, parodė labai reikalingą abu šiuos klausimus ir tai darant atskleidė naujas kiaušidžių vėžio terapijos strategijas.
Vadovauja Ludwig Lausanne's Denarda Dangaj Laniti ir Eleonora Ghisoni, ir pranešė dabartiniame numeryje Vėžio ląstelėtyrimas apibrėžia keturis skirtingus pasikartojančių kiaušidžių vėžio imunologinius potipius ir apibūdina, kaip tie potipiai yra susiję su pagrindine genomo savybe, veikiančia šeimininko navikams. Tyrėjai taip pat detalizuoja, kaip kiekvieno genų ekspresija ir imuninis kraštovaizdis vystosi atkryčiui, kad padidintų terapinį atsparumą.
„Mūsų tyrimas sujungė šimtų žmogaus naviko mėginių skaitmeninę patologiją su ikiklinikiniais tyrimais pelių modeliuose, siekiant nulaužti kiaušidžių vėžio imuninį kodą ir sukurti paprastą piktybinių navikų klasifikavimo įrankį, kuris galėtų galingai pritaikyti klinikoje“, – teigė Dangaj Laniti.
„Klinikinių tyrimų metu papildomai tikrinant, mūsų klasifikavimo sistema galėtų būti kombinuota imunologinė ir genomo biomarkeris, siekiant pagerinti kiaušidžių vėžio terapijos personalizavimą.”
Norėdami sukurti ir patvirtinti jų klasifikavimo sistemą, tyrėjai iš viso išanalizavo 697 pirminius ir pasikartojančius naviko mėginius iš penkių nepriklausomų klinikinių grupių. Jų sukurtas imuninis klasifikatorius, pagrįstas tam, kokiu laipsniu navikai buvo įsiskverbę į imuninės sistemos CD8+ T limfocitai, pagrindiniai vėžio ląstelių žudikai – priskiriami navikams vienam iš keturių imunologinių kibirų.
Tie plačiai ar vidutiniškai įsiskverbę į T limfocitus buvo klasifikuojami atitinkamai kaip „grynai uždegę“ arba „mišrūs užuominos“ navikai, o tie, kuriems T ląstelės yra tik savo periferijoje arba neturintys T limfocitų, buvo suskirstyti į „pašalintus“ arba „dykumos“ navikus.
Tyrėjai nustatė, kad pacientai, kurių uždegimas ir mišrūs uždegimai navikai buvo linkę išgyventi žymiai ilgiau nei pacientai, kurių navikai yra atskirti ir dykumos. Be to, navikai, kurių ląstelėse yra mutacijos, kurios išjungia jų DNR atstatymo mechanizmus, tokius kaip garsioji BRCA1 mutacija, labiau tikėtina, kad bus uždegtos ir stipriausiai susijusios su geresniu bendtu išgyvenamumu po chemoterapijos. Mišrių, neįtrauktų ar dykumos potipių navikai ir tie, kurie mokėjo atstatyti DNR, buvo rečiau susiję su ilgalaikiu išgyvenamumu pasikartojant vėžį.
Bet naviko infiltruojantys T limfocitai (TIL) nėra vienintelės imuninės ląstelės, susijusios su imuninėmis reakcijomis prieš naviką. Imuninės sistemos mieloidinės ląstelės taip pat padeda nustatyti, kaip atsparus naviko mikroaplinka yra priešnavikinių imuninių reakcijų (ir yra suderintos tyrimų iniciatyvos Ludwig Lozanne, iš kurio šis tyrimas yra), objektas. Tai apima dendritines ląsteles, kurios padeda nukreipti ir pagrindinę n ląstelių užpuolimą navikams.
Kita mieloidinė ląstelė, makrofagas, taip pat gali padėti organizuoti tokias T ląstelių reakcijas, tačiau taip pat gali nužudyti vėžio ląsteles arba, jei pateko į alternatyvią funkcinę būseną, suspaudžiant priešnavikinį imunitetą.
Tyrėjai rodo, kad mieloidinės ląstelės padeda atkurti pirminių kiaušidžių navikų imuninį kraštovaizdį, kai vėžys pasikartoja. Navikai, mokantys atstatyti DNR, kurie dažniausiai būna dykumos veislės pasikartojant, sukelia baltymus, kurie į savo mikroaplinką įtraukia palyginti daug imunosupresinių makrofagų.
Šie makrofagai, tyrėjų pranešime, pasižymi jų baltymų, dalyvaujančių lipidų metabolizme, žinomu kaip ApoE ir TREM2, ekspresija. Tokių navikų mieloidinės ląstelės, turinčios antikūnų inhibitorių TREM2, pagerino atsaką į chemoterapiją ir atidėtą naviko pasikartojimą pelių modeliuose.
Grynai uždegę navikai, turintys DNR atstatymo trūkumą, tuo tarpu TILS ir dendritinių ląstelių namų tinklai, kuriuos Ludwig Lozanos tyrėjai parodė, kad jie yra būtini veiksmingam priešnavikinio imuniteto ir imunoterapijai kiaušidžių vėžio ir melanomos. Tyrėjai nustatė, kad šios nišos išlieka pasikartojančios ligos ir netgi traukia priešnavikinius makrofagus, kad palaikytų imuninį atsaką.
Taigi, kaip šie navikai išvengia imuninio klirenso? Eksperimentai atskleidė, kad uždegtų navikų vėžio ląstelės reaguoja į standartinį chemoterapijos ir olaparibo derinį-vaistą, naudojamą gydant BRCA trūkumą kiaušidžių vėžį-suaktyvindamas molekulinio signalizacijos kelią, kurį lemia fermentas, žinomas kaip Cox. Kelias skatina PGE2, lipido, kuris funkciškai išjungia ir sukelia TILS savižudybę, sekreciją.
Pelių, turinčių uždegimą, gydant pelių, turinčių navikus, turinčius esamą COX inhibitorių, kartu su olaparibu ir chemoterapija, žymiai padidino išgyvenamumą. Šis išgyvenimo laikas padvigubėjo, kai šis derinys buvo papildytas kontrolinio taško blokados imunoterapija, kuri suaktyvina priešnavikinius TIL.
„Mūsų išvados turi tiesioginį ir patikrinamą įtaką kiaušidžių vėžio gydymui“, – sakė A. Ghisoni. „Jie siūlo, kad pacientai, sergantys uždegiminiu, DNR atstatymo trūkumu, kuriems trūksta navikų, gali būti idealūs kandidatai į imunoterapijos tyrimus, o pacientams, sergantiems slopinančiais navikais, gali būti naudingos naujos terapinės strategijos, tokios kaip TREM2 slopinimas.”
Apskritai išvados pabrėžia, kad svarbu nukreipti tiek vėžio ląsteles, tiek imunines ląsteles, kurios įgalina imuninę vengimą.