Naujas kandidatas į vėžio narkotikus pademonstravo gebėjimą blokuoti naviko augimą, nesukeldamas įprasto ir sekinančio šalutinio poveikio.
Šį junginį sukūrė Lawrence'o Livermore'o nacionalinė laboratorija (LLNL), BBOT (Bridgebio Oncology Therapeutics) ir Frederiko nacionalinė vėžio tyrimų laboratorija (FNLCR).
Ankstyvųjų klinikinių tyrimų metu junginys, žinomas kaip BBO-10203, parodė pažadą sutrikdyti pagrindinę dviejų vėžio vairavimo baltymų-RAS ir PI3Kα-sąveiką, nesukeliant hiperglikemijos (aukšto kraujo-grobio lygis), kuri istoriškai trukdė panašiai gydymui.
Paskelbta MokslasRezultatai žymi pagrindinį bendradarbiavimo etapą, siūlantį galimą proveržį pacientams, sergantiems agresyviam, gydymui atspariam vėžiui.
BBO-10203 atradimas sujungia didelio našumo skaičiavimą su AI ir biomedicinos patirtimi, kad paspartintų narkotikų atradimą. „LLNL“ pasinaudoja savo „Livermore“ kompiuterizuoto vaistų projektavimo (LCADD) platforma-AI ir mašinų mokymosi kompozicija su fizikos modeliavimu-ir pasaulinės klasės DOE superkompiuterių ištekliai, tokie kaip „Ruby“ ir „Lassen“, imituoti ir numatyti narkotikų elgesį dar prieš tai, kai bet kuris junginys nėra sintezuotas.
„Tai yra tikslus, tikslingas streikas dėl ilgalaikio vėžio pažeidžiamumo“,-teigė LLNL biocheminių ir biofizinių sistemų grupės lyderė Felice Lightstone, tyrimo bendraautorė. „Ypač įdomu yra tai, kad tai buvo pasiekta naudojant skaičiavimo dujotiekį – sumažinant tai, kas tradiciškai trunka daugelį metų.”
„Pertraukiklis“, sutrikdantis Ras-PI3Kα kelią
BBO-10203 veikia blokuodamas dviejų baltymų, kurie dažnai padeda vėžiui augti, sąveiką. Šie baltymai – RAS ir PI3K kelių dalys – dažnai yra mutavę vėžyje, tačiau juos buvo labai sunku saugiai ir efektyviai nukreipti vartodami vaistus. Pasak tyrėjų, BBO-10203 skiriasi yra tai, kaip tiksliai jis nutraukia vėžio signalą, nesikišant į normalią cukraus kiekį kraujyje-tai dažna problema esamo gydymo problemoje.
Laboratorijos testuose ir gyvūnų modeliuose kandidatas į narkotikus sulėtino naviko augimą pagal kelių rūšių vėžį, įskaitant HER2 teigiamą, PIK3CA-Mutat ir KRAS varomą vėžį. Tai taip pat padidino esamų gydymo būdų, naudojamų krūties, plaučių ir gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti, veiksmingumą, o tai rodo, kad jis gali būti derinamas su standartiniu gydymu, siekiant pagerinti rezultatus.
BBO-10203 molekulės, kuri komanda pavadino „pertraukikliu“ dėl savo unikalios galimybės sutrikdyti RAS-PI3Kα surišimą, vystymasis grįžta prie 2018 m. Bendradarbiavimo, kurį inicijavo FNLCR mokslininkai, ir remiasi daugelio metų pagrindu dirbančiu struktūrine biologija, ypač pastangomis suprasti ir modeliuoti dviejų pagrindinių baltymų sąveiką.
„Mūsų šešerių metų kelionė iš koncepcijos į kliniką siekia skubiai nukreipti į dviejų dažniausiai pasitaikančių vėžio variklių sąveiką: RAS ir PI3Kα“,-sakė Dhirendra Simanshu, pagrindinis FNLCR autorius ir pagrindinis mokslininkas. „Mes atradome pirmąjį savo klasės būdą, kaip blokuoti šią sąveiką navikuose, nepažeidžiant insulino signalizacijos. Šis pasiekimas pabrėžia, kaip strateginės BBOT, LLNL ir Nacionalinio vėžio instituto RAS iniciatyvos FNLCR partnerystės gali išversti struktūrines biologijos įžvalgas, susijusias su naujomis terapijomis, nuo suolo nuo stendo iki lovos.”
FNLCR tyrėjai pradėjo nuo „molekulinio klijų“ junginio, kuris stabilizavo RAS – PI3Kα sąveiką ir įgalino išsamius struktūrinius tyrimus. Pripažindami, kad šią sąveiką taip pat galima sutrikdyti, jie suprato idėją paversti klijų junginį į pertraukiklį ir glaudžiai bendradarbiaudami su BBOT ir LLNL, komanda sukūrė pagrindines molekulės bruožus, kad blokuotų surišimo sąsają, o ne ją stabilizuotų.
Su ankstyvaisiais junginiais ir įžvalgomis apie daugiau nei 50 kristalų struktūrų FNLCR komanda išsprendė švino optimizavimo metu, BBOT ir LLNL LCADD platforma pakartotinai patobulino molekulę potencijai, selektyvumui ir farmakokinetikai. Šis darbas pavertė junginį į terapinį kandidatą, nukreiptą į anksčiau „begrtuguojamą“ baltymų sąsają ir išdėstydamas pagrindą BBO-10203 vystymuisi.
HPC varomas vaistų atradimas: nuo molekulės iki medicinos
Greitas BBO-10203 projektavimas ir plėtra yra dalis didesnių pastangų pritaikyti DOE skaičiavimo galimybes ir AI/ML narkotikų atradimui. Per šešerius metus LLNL/BBOT/FNLCR komanda pateko į tris mažų molekulių vėžio narkotikų kandidatus į klinikinius tyrimus, BBO-10203-antrą kartą pasiekę pacientus. Pirmasis-BBO-8520-atliko tyrimus su žmonėmis 2024 m. Ir nukreipta į Krasg12c mutacijas nesmulkialąstelinio ląstelių plaučių vėžyje.
„Šis bendradarbiavimas atspindi vėžio narkotikų atradimo ateitį-greitesnį, protingesnį ir tiesioginį“,-sakė Pedro Beltranas, BBOT vyriausiasis mokslinis pareigūnas ir bendražygis „Straipsnio“ autorius. „Mes džiaugiamės šiais rezultatais ir galimybėmis išplėsti gydymo galimybes pacientams, kuriems yra daugybė anksčiau neigiamų vėžio rūšių.”
BBO-10203 1 fazės tyrimas apima asmenis, turinčius pažengusius navikus, įskaitant krūties, kolorektalinį ir plaučių vėžį-kai kuriuos iš dažniausiai pasitaikančių vėžio atvejų, kuriuos sukelia RAS baltymų mutacijos. Tikslas yra įvertinti vaisto saugumą, dozę ir preliminarų veiksmingumą.
Tradicinis vėžio ir vaistų vystymasis yra laikas ir energija reikalaujanti, brangiai kainuojanti ir kupina nesėkmių. Tačiau laikydamiesi skaičiavimo pirmojo metodo, derinančio AI, modeliavimą ir struktūrinį modeliavimą, tyrėjai sugebėjo dramatiškai sumažinti vaistų kūrimo sąnaudas ir laiką, kad būtų sukurtos molekulių, prieš sintetindami jas laboratorijoje ir padidinti sėkmės tikimybę.
Po to, kai FNLCR struktūrinės biologijos komanda padėjo apibrėžti baltymų ir vaistų molekulės surišimo vietą, tyrėjai panaudojo LCADD platformą milijonams molekulių įvertinti, o lauką susiaurindami iki kelių geriausių kandidatų į laboratorijos patvirtinimą. Šie junginiai buvo įvertinti atliekant biocheminius ir ląstelių tyrimus, o jų surišimo pozos buvo nustatytos atliekant kristalografiją. Per šią projektavimo kilpą komanda sukūrė labai selektyvią molekulę su nauju mechanizmu ir pagerino farmakologines savybes, patekusi į kandidatą į klinikinius tyrimus.
„Kalbama apie judėjimą greičiau, nepažeidžiant kampų“, – teigė Lightone. „Mes deriname pažangiausias DOE superkompiuterius su moderniausia chemija ir biologija bei pateikiame rezultatus.”
Kadangi klinikiniai duomenys iš BBO-10203 ir toliau kyla, tyrėjai optimistiškai vertina savo potencialą nustatyti naują PI3Kα kelio inhibitorių standartą ir tikisi, kad junginys gali atspindėti naują vėžio terapijos klasę, kuri išvengia ankstesnių kartų toksiškumo.
„Mes sukūrėme galingą variklį narkotikų dizainui – ir mes tik pradedame veikti“, – teigė Lightone.