Žmonės kiekvieną dieną susiduria su milijonais grybelinių sporų, netgi potencialiai kenksmingų, tokių kaip Aspergillus fumigatus. Daugeliui asmenų šis nuolatinis poveikis yra nekenksmingas, nes imuninė sistema efektyviai išvalo sporas nesukeldamas ligos.
Tačiau vis daugiau žmonių, sergančių susilpnėjusią imuninę sistemą dėl vėžio, organų persodinimo ar lėtinių ligų, Aspergillus sporos gali sukelti gyvybei pavojingų infekcijų, vadinamų aspergiloze. Taigi norint sukurti terapiją, būtina suprasti specifinius imuninius mechanizmus, kurie kovoja su grybelinėmis infekcijomis ir pagerinant nukentėjusiųjų rezultatus.
Mokslininkai ilgai tyrė jutiklių baltymų, vadinamų C tipo lektino receptoriais (CLR), šeima, kurie yra labai svarbūs norint nustatyti ir pašalinti patogenus. Daugelis CLR veikia kaip automobilio dujų pedalas, pradedant galingą imuninę reakciją į puolimo įsiveržiančius mikrobus. Tačiau vienas specifinis CLR, dendritinių ląstelių imunoreceptorių (DCIR), yra žinomas imunoreguliatorius, kuris vietoj to veikia kaip stabdis, slopinantis imuninis atsakas. Nors jo vaidmuo ribojant uždegimą ir autoimunitetą yra gerai dokumentuotas, tiksli jo funkcija grybelinių infekcijų metu išlieka neaiški.
Neseniai atliktame tyrime tyrimo komanda, kuriai vadovauja docentas Shinobu Saijo ir docentas Fabio Seiti Yamada Yoshikawa iš Medicinos mikologijos tyrimų centro Chiba universitete, Japonijoje, išsprendė šią žinių spragą. Naudodama pelių modelius, komanda ištyrė, kaip DCIR daro įtaką šeimininko reakcijai į Aspergillus fumigatus, sutelkdama dėmesį į tai, kaip jis veikia pagrindinį imuninių ląstelių tipą. Tyrimas buvo paskelbtas žurnale Imunologijos sienos 2025 m. Rugpjūčio 4 d.
Pradiniai eksperimentai atskleidė, kad pelėms, neturinčioms DCIR (arba „DCIR-NOKLOUT“), žymiai geriau išvalė grybelinę infekciją iš jų plaučių ir blužnies, palyginti su laukinio tipo pelėmis. Norėdami suprasti, kodėl šio receptoriaus nebuvimas pagerino imuninį atsaką, komanda daugiausia dėmesio skyrė neutrofilams, kurie yra pagrindinės imuninės ląstelės, atsakingos už kovą su tokio tipo infekcija. Jie išsiaiškino, kad apsauginis DCIR trūkumo poveikis visiškai priklauso nuo neutrofilų, nes išeikvoję šias ląsteles DCIR-nokotinėse pelėse buvo pašalintas padidėjęs grybelinio klirensas, kurį jie anksčiau stebėjo.
Tada tyrėjai perėjo prie eksperimentų su in vitro, kuriems jie išskyrė neutrofilus iš DCIR-NOKTOUT pelių. „Neutrofilai pašalina patogenus per fagocitozę, užprogramuotą ląstelių mirtį, oksidacinį stresą ir degranuliaciją“, – aiškina dr. Fabio Seiti Yamada Yoshikawa. „Mes siekėme tiksliai nustatyti tikslų efektoriaus mechanizmą, per kurį DCIR reguliuoja fungicidinį aktyvumą prieš A. fumigatus.”
Komanda patvirtino, kad šie neutrofilai buvo veiksmingesni žudant grybelines hifas – gijines struktūras, sudarančias pagrindinį grybelio kūną – per deganuliaciją. Tai yra galingas procesas, kurio metu neutrofilai išleidžia savo vidinę fermentų parduotuvę, sunaikindami patogenus, per didelius, kad juos būtų galima įsitraukti.
Neutrofilai iš DCIR trūkumų turinčių pelių pasižymėjo žymiai didesniu degranuliacijos aktyvumu, kurį tyrėjai susiejo su padidėjusia tarpląstelinio kalcio mobilizavimu ir specifinio signalinio baltymo, vadinamo PLCγ2, aktyvacija. Ir atvirkščiai, kai jie blokavo degranuliacijos procesą vartodami vaistą, apsauginis DCIR trūkumo poveikis išnyko tiek in vitro, tiek pelių modelyje.
Veikdamas kaip neigiamas neutrofilų degranuliacijos reguliatorius, DCIR iš esmės uždeda stabdį ant imuninės sistemos, ribodamas jo efektyvumą prieš A. fumigatus. Apskritai šios išvados praplečia mūsų supratimą apie CLR funkcijas priimančiosios gynybos funkcijose, pabrėžiant papildomą šeimininko ir fungi sąveikos sudėtingumą, kurį būtų galima panaudoti klinikinėje praktikoje.
„DCIR, kaip receptorių, dalyvaujančių šeimininko gynyboje Aspergillus fumigatus, identifikavimas rodo, kad tai gali būti potencialus farmakologinių intervencijų taikinys, padedantis gydyti pacientus, paveiktus šios infekcijos, – pažymi dr. Saijo. „Taigi mūsų darbas atveria naujus tyrimų būdus, kurie gali padėti pagerinti dabartinį aspergilozės ir jos valdymo supratimą.”
Tolesni tyrimai bus sutelkti į tai, ar genetiniai DCIR geno variacijos yra susijusios su žmonių aspergiliozės sunkumu ir nustatant specifines Aspergillus molekules, kurias DCIR pripažįsta. Bet kuriai pasisekimui, šios pastangos galiausiai leis geresnėms galimybėms tiems, kuriems kyla didesnė grybelinės infekcijos rizika.