Neseniai paskelbtas tyrimas Mokslo transliacinė medicina Dalyvaudami JAV armijos medicinos tyrimų informacinių ligų instituto mokslininkai, bendradarbiaudami su Alberto Einšteino medicinos koledžo ir Kalifornijos universiteto, Kalifornijos universiteto ir Kalifornijos universitete, yra pažengę į Viruso glikoproteino GP38, kurį išreiškė Krymo ir Kongo hemoraginio karščiavimo virusas (CCHFV).
CCHFV yra endeminė Afrikos, Balkanų, Vidurinių Rytų ir Azijos atžvilgiu, ir Pasaulio sveikatos organizacija laikoma prioritetiniu patogenu. Virusas pirmiausia perduodamas žmonėms iš erkių ir gyvulių gyvūnų, kurių mirtingumas yra iki 40%. Šiuo metu prieš virusą nėra patvirtintų vakcinų.
Istoriškai GP38 buvo laikomas svarbiu vakcinų ar kitų gydymo būdų taikiniu. Tačiau žinių apie GP38 funkciją trūkumas infekcijos metu kliudė sukurti CCHFV specifines medicinines atsakomybes.
Nauji tyrimai parodo GP38 vaidmenį virusinėse infekcijose ir patogenezėje ir tai, kaip GP38 specifiniai antikūnai ypač tarpininkauja apsaugai in vivo.
„Šis tyrimas yra nukreiptas į parodymą, kad vien GP38 gali veikti kaip„ virusinis toksinas “ir sukelti kraujagyslių nutekėjimą“, – sako Andrew Herbert, vyresnysis tyrimo autorius ir Usamriido skyriaus vadovas. „Taip pat daugiausia dėmesio skiriama antikūnų, nukreiptų į GP38, apsauginio veiksmingumo mechanizmo supratimą.”
Įrodymai taip pat rodo, kad GP38 vaidina tiesioginį viruso patogenezės vaidmenį, kuris nepriklauso nuo jo funkcijos virusinės glikoproteino biogenezėje. Tai pabrėžia, kad svarbu įtraukti GP38 CCHFV vakcinų projektavime, ir yra atskaitos taškas racionaliam GP38 nukreipimo į anti-CCHF terapiją.
Papildomi tyrimai patvirtina šiuos įrodymus, gydant CCHFV kankinančias peles su egzogeniniu GP38, dar labiau padidindami kraujagyslių nutekėjimą infekcijos kontekste, ir tai rodo, kad GP38 veikia kaip išskiriamas virusinis toksinas, sukeliant kraujagyslių nutekėjimą.
Ankstesniame 2024 m. Liepos mėn. Paskelbtame tyrime Monticelli ir Herbert kartu su akademinės bendruomenės ir pramonės bendradarbiais išskirė didelę GP38 nukreiptų mAb grupę iš natūralios infekcijos išgyvenusių žmonių ir parodė, kad kai kurie iš jų yra apsaugoti gyvūnų infekcijos modeliuose nuo daugybės įvairių CCHFV izoliatų. Nors šis tyrimas pateikė tam tikrų apsauginių epitopų GP38 įrodymų, jis nepateikė aiškaus šių anti-GP38 antikūnų apsaugos mechanizmo.
„Iš ankstesnio tyrimo mes nežinojome, kaip antikūnai tarpininkauja apsaugai“,-sako Stephanie Monticelli, pirmiausia leidinio ir Usamriido mokslininko mokslininkė. „Nustatę apsaugos GP38 specifinių monokloninių antikūnų gydymo būdų veikimo mechanizmą, galime geriau suprasti, kaip nukreipti šį baltymą stiprioms medicininėms atsakomosioms priemonėms.”
Šis neseniai paskelbtas publikavimas parodė, kad neutralizuojantys GP38 specifiniai mAb, nukreipti į GP38 N-galo regioną (2 regionas), buvo labiausiai apsaugoti nuo mirtino iššūkio, kuris yra pats stipriausias mažinant cirkuliuojantį GP38, mažėjantį kraujagyslių nutekėjimą ir sutvarkant viruso sklaidą iki distalinių audinių.
Vidutinis viruso neutralizuojančio anti-GC mAb poveikis rodo, kad stebimas kraujagyslių nutekėjimo sumažėjimas gydant GP38 rišančiais MAB yra ne tik dėl bendro viruso apkrovos sumažėjimo, bet ir būdingas cirkuliuojančio GP38 ir tiesioginės GPP8 funkcijos blokavimo sumažėjimas.
Šie atradimai parodo aiškią viruso šeimininko santykio reikšmę, ypač dirbant su CCHFV keiksmažodžiais.
„Viruso šeimininko sąveika yra labai sudėtinga ir erzina sudėtingus procesus, vykstančius virusinės infekcijos metu, gali būti sudėtinga“, – sako Herbertas. „Virusiniai baltymai infekcijos metu dažnai atlieka daugiau nei vieną funkciją. Jie taip pat gali„ bendradarbiauti “su kitais virusiniais baltymais ar net baltymais šeimininkais atlikti specifinę funkciją, naudingą virusui.”
Šis tyrimas yra dalis prielinksnio optimizuotų vakcinų ir imunoterapijos strategijų nuo įvairių kylančių infekcinių grėsmių (Provident) konsorciumo.