Jūsų kasos ląstelės, kaip ir žmonės, gali atlaikyti tiek daug streso, kol nepradės irti. Tam tikri stresoriai, tokie kaip uždegimas ir didelis cukraus kiekis kraujyje, prisideda prie 2 tipo diabeto vystymosi, užvaldydami šias ląsteles.
Džeksono laboratorijos (JAX) mokslininkai dabar išsiaiškino, kad DNR sekos pokyčiai, didinantys diabeto riziką, yra susiję su tuo, kaip gerai kasos ląstelės gali atlaikyti dviejų skirtingų rūšių molekulinį stresą. Žmonėms, turintiems šiuos DNR pokyčius, insuliną gaminančios kasos ląstelės gali labiau sugesti arba mirti, kai patiria stresą ir uždegimą.
„Galiausiai norime sukurti naujus būdus, kaip užkirsti kelią 2 tipo diabetui ir jį gydyti, taikydami genus ir būdus, kurie yra sutrikę žmonėms, kurie yra jautriausi šiai ligai“, – sakė JAX docentas Michaelas L. Stitzelis ir vienas iš vyresniųjų. Spalio 8 d. internetiniame numeryje paskelbto tyrimo autorius su JAX profesoriumi Dugyu Ucar Ląstelių metabolizmas.
„Šios išvados suteikia mums naujų įžvalgų apie kai kuriuos iš šių genų ir būdų.”
Darbas nukreiptas į dešimtis genų, jungiančių ląstelių stresą ir diabeto riziką, įskaitant tą, kuris jau tiriamas kaip vaistas nuo 2 tipo diabeto komplikacijų.
Ląstelės, patiriančios stresą
Kai gyvos ląstelės susiduria su iššūkiais, įskaitant žalą, uždegimą ar maistinių medžiagų pokyčius, jos suaktyvina apsaugines reakcijas, kad galėtų susidoroti su stresu ir jį pakeisti. Tačiau laikui bėgant nuolatinis stresas gali užvaldyti ląsteles, todėl jos sulėtėja arba miršta.
Kasos salelių beta ląstelėse dviejų tipų ląstelių stresas anksčiau buvo susijęs su 2 tipo diabeto vystymusi.
- Endoplazminio tinklelio (ER) stresas atsiranda, kai ląstelės yra perpildytos dėl didelio poreikio gaminti baltymus, pvz., insuliną, padedantį reguliuoti cukraus kiekį kraujyje.
- Citokinų stresas atsiranda, kai imuninė sistema siunčia pernelyg didelius uždegiminius signalus, kaip gali atsirasti nutukimo ir medžiagų apykaitos ligų atveju.
Abiem atvejais stresas galiausiai gali paskatinti salelių beta ląsteles nustoti gaminti insuliną arba žūti.
Stitzelis ir jo kolegos norėjo sužinoti, kokius genus ir baltymus naudojo salelių ląstelės, kad reaguotų į ER stresą ir citokinų stresą.
„Mokslininkai baigė daugybę tyrimų, siekdami išsiaiškinti, kokie molekuliniai keliai yra svarbūs reguliuojant insulino gamybą laimingose, sveikose salelių ląstelėse“, – sakė Stitzel. „Tačiau mes dirbome su šia hipoteze, kad salelių ląstelės ne visada yra laimingos. Taigi, kokie keliai yra svarbūs, kai ląstelės patiria stresą, ir kaip jas paveikia su diabetu susiję DNR sekos pokyčiai kiekviename iš mūsų?”
Streso atsako genai
Stitzel grupė paveikė sveikas žmogaus salelių ląsteles cheminiais junginiais, kurie, kaip žinoma, sukelia ER stresą arba citokinų stresą. Tada jie stebėjo RNR molekulių lygio pokyčius ląstelėse, taip pat tai, kaip sandariai ar laisvai supakuoti skirtingi DNR ruožai ląstelėse – tai yra tarpinis pavyzdys, kokius genus ir reguliuojančius elementus ląstelės naudoja bet kuriuo metu.
Norėdami išanalizuoti rezultatus, komanda bendradarbiavo su JAX profesoriumi ir skaičiavimo biologu Ucar. Kartu mokslininkai nustatė, kad daugiau nei 5000 genų arba beveik trečdalis visų sveikų salelių ląstelių ekspresuojamų genų keičia savo ekspresiją reaguodami į ER stresą arba citokinų stresą.
Daugelis dalyvavo baltymų gamyboje, kuri yra labai svarbi salelių ląstelių insulino gamybos vaidmeniui. Ir dauguma genų buvo susiję tik su vienu ar kitu streso atsaku, todėl kilo mintis, kad diabetui įtakos turi du skirtingi streso keliai.
Be to, maždaug vienas iš aštuonių DNR reguliavimo regionų, paprastai naudojamų salelių ląstelėse, buvo pakeistas dėl streso. Svarbu tai, kad anksčiau buvo nustatyta, kad 86 iš šių reguliavimo regionų yra genetinių variantų žmonėms, kuriems gresia didžiausia 2 tipo diabeto rizika.
„Tai rodo, kad žmonės, turintys šiuos genetinius variantus, gali turėti salelių ląstelių, kurios blogiau reaguoja į stresą nei kiti žmonės”, – sakė Stitzel. „Jūsų aplinka, pvz., diabetas ir nutukimas, spaudžia 2 tipo diabetą, bet jūsų genetika pakrauna ginklą.
Stitzelis tikisi, kad naujasis reguliavimo regionų ir genų sąrašas ilgainiui paskatins naujus vaistus, skirtus diabeto prevencijai arba gydymui, nes salelių ląstelės gali būti atsparesnės stresui.
Vaistų taikinys
Tyrėjai apėmė vieną geną, kurį pakeitė abu stresai. Buvo įrodyta, kad genas, vadinamas MAP3K5, pakeičia salelių beta ląstelių mirtį pelėms, kurių insuliną koduojančiame gene yra diabetą sukelianti mutacija.
Straipsnyje Stitzelis ir jo kolegos parodė, kad dėl didesnio MAP3K5 lygio daugiau salelių beta ląstelių miršta reaguojant į ER stresą. Kita vertus, pašalinus arba užblokavus MAP3K5, salelių ląstelės tapo atsparesnės ER stresui ir mažesnė tikimybė mirti.
Ankstyvieji Selonsertib, vaisto, nukreipto į MAP3K5, tyrimai parodė, kad jis gali sumažinti sunkių diabeto komplikacijų riziką. Nauji rezultatai rodo kitą galimą vaisto vaidmenį – užkertant kelią diabetui žmonėms, kuriems gresia didžiausia ligos rizika, siekiant padėti jų salelių ląstelėms išlikti funkcionuojančioms ir gyvoms esant ląstelių stresui.
„Tikrai įdomu, kad ši terapija jau atliekama klinikiniuose tyrimuose, tačiau reikia daug daugiau dirbti, kad būtų galima suprasti, ar vaistas gali būti panaudotas pirminėje prevencijoje“, – sakė Stitzel.