Neurodegeneracinės ligos, įskaitant Alzheimerio ligą (AD) ir Parkinsono ligą (PD), yra labai sekinančios sveikatos būklės, atsirandančios dėl genetinių ir aplinkos veiksnių derinio. Tyrimai, tiriantys šių ligų nervinius pagrindus ir tai, kaip žmogaus kūnas paprastai užkerta kelią neurodegeneracijai, galėtų padėti sukurti veiksmingesnes gydymo ir prevencijos strategijas.
Ciuricho universiteto ir Solnos Karolinskos universitetinės ligoninės mokslininkai atliko tyrimą su pelėmis, siekdami geriau suprasti NG2 glia ląstelių, glijos ląstelių klasės CNS, vaidmenį prionų sukeltame neurodegeneracijoje. Prionų ligos yra neurodegeneracinės ligos rūšis, kai neurotoksiškumą sukelia nenormalus baltymo, vadinamo prionu, kaupimasis.
Tyrėjų išvados, paskelbtos m Gamtos neuromokslai, rodo, kad NG2 glia apsaugo nuo neurotoksiškumo ir neurodegeneracijos, susijusios su šiuo priono kaupimu. Be to, jie suteikia supratimo apie mechanizmus, kuriais šios ląstelės gali susilpninti neurodegeneraciją.
„Mano susidomėjimas NG2 glia atsirado prieš daugelį metų, kai tyrinėjau centrinės nervų sistemos uždegimo reguliavimo mechanizmus“, – „Medical Xpress“ sakė šio straipsnio bendraautorius Yingjun Liu.
„Mes žinome, kad mūsų imuninė sistema yra esminis mūsų kūno gynėjas nuo infekcijų ir ligų. Tačiau ją reikia griežtai kontroliuoti, nes per daug imuninių reakcijų gali pakenkti normaliems audiniams.”
Yra žinoma, kad specializuoti periferinių organų ląstelių tipai (ty kūno dalys, reaguojančios į aplinkos pokyčius) prisideda prie greito uždegimo išnykimo pašalinus patogenus ar pažeistus audinius.
Keista, kad neurologai dar nenustatė panašių specializuotų CNS ląstelių, nepaisant pranešimo apie neuronų jautrumą imuniniams mediatoriams, išsiskiriantiems neurouždegimo metu.
„Mano įtarimas buvo, kad NG2 glia gali būti toks ląstelių tipas, nes jos gali reaguoti į imuninę stimuliaciją taip pat greitai, kaip klasikinės imuninės ląstelės centrinėje nervų sistemoje, tokios kaip mikroglijos, bet neišskiria veiksnių, skatinančių uždegiminį atsaką”, – sakė Liu.
„Be to, ankstesniuose tyrimuose buvo pastebėti galimi NG2 glia pokyčiai pacientų, sergančių įvairiomis neurologinėmis ligomis, smegenyse. Tačiau kaip jie gali paveikti ligos progresavimą, buvo neaišku.”
Ląstelių, kurios apsaugo CNS nuo neurotoksiškumo, nustatymas nepadeda suprasti konkrečių neurodegeneracinių ligų pagrindų. Nepaisant to, tai galėtų padėti sukurti naujas terapines intervencijas, skirtas šioms ligoms gydyti arba jų išvengti.
„Prieš keletą metų sukūrėme metodikas, skirtas veiksmingai pašalinti NG2 glia iš kultivuotų smegenų gabalėlių ir gyvūnų modelių smegenų audinių, ir nustatėme, kad NG2 glia iš tikrųjų vaidina lemiamą vaidmenį palaikant homeostatinę mikroglijos būseną sveikose smegenyse”, – sakė Liu.
„Dabartiniame tyrime, naudodamiesi šiomis metodikomis, toliau tyrėme NG2 glia vaidmenį patologinėmis sąlygomis, manipuliuodami jais prionų ligų, mirtinų smegenų sutrikimų, galinčių nužudyti pacientą per kelis mėnesius, kontekste. “.
Neseniai atliktas Liu ir jo kolegų tyrimas konkrečiai ištyrė NG2 glia vaidmenį neurodegeneracinių prionų ligų atsiradime. Prionai yra gamtoje randami baltymai, turintys tokias pačias aminorūgščių sekas kaip ir kai kurie įprasti baltymai, kurių smegenyse yra labai daug. Tai iš esmės reiškia, kad prionai ir tam tikri „normalūs“ baltymai yra koduojami tų pačių DNR dalių žmogaus genome.
„Tačiau prionai yra nenormaliai sulankstyti 3D formatu, palyginti su įprastais jų kolegomis, ir jie gali paversti savo įprastus analogus patologinėmis formomis“, – paaiškino Liu. „Tiesą sakant, daugelį smegenų ligų, įskaitant labai paplitusias, tokias kaip Alzheimerio liga, sukelia panašūs patogenetiniai mechanizmai. Savo eksperimentuose mes imitavome prionų ligas dviem eksperimentinėmis sistemomis.”
Pirmoje eksperimentinėje sąrankoje Liu ir jo kolegos prionais paveikė smegenų gabalėlius, kurie inkubatoriuje buvo „gyvi“. Per kelias savaites prionai sukėlė patologinius pokyčius, panašius į tuos, kuriuos būtų galima pastebėti pacientų, iš kurių buvo išskirtos šios kultūros, smegenyse.
„Ši sistema leidžia mums greitai išbandyti mokslines hipotezes ir galimus gydymo būdus”, – sakė Liu.
Antrojo eksperimento metu mokslininkai paveikė peles prionais, sukeldami „ligą“, imituojančią žmogaus prionų ligas, kurių ligos trajektorija buvo panaši. Tai leido jiems patikrinti savo hipotezes ir įvertinti galimus gydymo būdus gyviems žinduoliams, kurie turi bendrų bruožų su žmonėmis.
„Mes pašalinome NG2 glia iš abiejų modelių sistemų (ty smegenų skiltelių ir pelių) ir palyginome jas su modelių sistemomis su nepažeista NG2 glia, atsižvelgiant į su liga susijusių procesų raidą“, – sakė Liu. „Mes nustatėme, kad ligos procesai, ypač neuronų mirtis po prionų poveikio, paspartėjo, kai NG2 glia nėra, o tai rodo, kad šios ląstelės apsaugo mus nuo ligos.
Liu ir jo kolegos taip pat atliko analizę, kad dar labiau patvirtintų savo išvadas, konkrečiai pašalindami NG2 glia iš audinių ir pelių. Jie nustatė, kad šių ląstelių pašalinimas sustiprino biologinį procesą mikroglijose (smegenų imuninėse ląstelėse), kurios yra atsakingos už lipidų molekulės, vadinamos prostaglandinu E2, gamybą.
„Svarbiausia, kad ankstesni tyrimai parodė, kad prionų liga sergančių pacientų smegenyse prostaglandino E2 lygis buvo didesnis, nors didesnio prostaglandino E2 lygio reikšmė ligos progresavimui buvo neaiški“, – sakė Liu. „Taigi, mes toliau ištyrėme, kaip padidinta prostaglandino E2 gamyba po NG2 glia pašalinimo prionų ligos modeliuose gali būti susijusi su padidėjusia neuronų mirtimi.”
Pažymėtina, kad mokslininkai pastebėjo, kad lipidų molekulė prostaglandinas E2 gali prisijungti prie baltymo, vadinamo EP4, esantį neuronų paviršiuje. Tai pradėjo toksinį signalizacijos procesą, kuris galiausiai nužudė neuronus ir sutrikdė normalų smegenų funkcionavimą.
„Pirma, mes nustatėme, kad NG2 glia prionų ligose yra neuroprotekcinė”, – sakė Liu. „Tada mes taip pat nustatėme, kad NG2 glia veikia kaip prostaglandinų E2 biosintezės mikroglijose slopintojai. Trečia, mes nustatėme, kad per didelė prostaglandino E2 gamyba smegenyse padidina neuronų žudymą prionais, nes prisijungia prie EP4 receptorių neuronų paviršiuje.”
Apskritai šios tyrėjų komandos surinkti rezultatai pabrėžia apsauginį NG2 glia poveikį nuo prionų sukeltos neurodegeneracijos, nes buvo nustatyta, kad ląstelės slopina toksinį prostaglandino E2 poveikį. Ateityje jų darbas galėtų prisidėti prie naujų prioninių ligų ir kitų panašių neurodegeneracijos formų gydymo būdų kūrimo.
„Vienas įdomus, bet vis dar atviras klausimas yra susijęs su tuo, kaip galime paversti savo dabartinio tyrimo išvadas kažkuo, kas ilgainiui gali būti naudinga pacientams, pavyzdžiui, sustiprinant teigiamą NG2 glia poveikį mūsų smegenims ligos metu“, – pridūrė Liu.
„Tai bus pagrįsta intensyviais būsimais molekulinių mechanizmų, kurie kontroliuoja naudingą NG2 glia atsaką ligos patogenezės metu, tyrimais.”