Naujausiuose ikiklinikiniuose modeliuose gyvų laktobacilų bakterijų mišinio įkvėpimas susilpnino plaučių uždegimą ir pagerino plaučių funkciją bei struktūrą sergant lėtinėmis plaučių ligomis, bronchopulmonine displazija ir lėtine obstrukcine plaučių liga.
Šis tyrimas, paskelbtas žurnale Gamtos komunikacijosnustatė šio gyvo bioterapinio produkto – gyvų laktobacilų bakterijų miltelių mišinio – mechanizmą, mažinantį neutrofilinį uždegimą ir daugybę uždegiminių žymenų, sergančių BPD ir LOPL, sako Charitharthas Vivekas Lal, MD, Alabamos universiteto Birmingeme neonatologas. tyrimams vadovavo kartu su UAB pulmonologe medicinos mokslų daktaru Amit Gaggar.
Jų išvados „suteikia struktūrinės plaučių ligos progresavimo paradigmą“, – sakė Lal, nes jie nustato, kad laktobacilos yra labai svarbios reguliuojant plaučių proteazės aktyvumą, kuris yra susijęs su sunaikinimu, kurį sukelia matrikinų susidarymas, tarpląstelinės matricos kaita ir lėtinis neutrofilinis uždegimas, kuris pažeidžia. oro maišeliai plaučiuose.
Galimas laktobacilų apsauginis vaidmuo plaučiuose ir galimas laktobacilų naudojimas lėtinėms plaučių ligoms gydyti atsirado 2016 m., kai Lal ir UAB kolegos išsiaiškino, kad kūdikių, sergančių sunkia bronchopulmonine displazija, kvėpavimo takuose sumažėjo laktobacilų, padidėjo proteobakterijų skaičius. ir padidėjusi proteobakterijų endotoksino koncentracija.
Šiame naujausiame tyrime UAB tyrėjai pateikia Lactobacilli gydymo veikimo mechanizmą, skirtą sumažinti ligos vystymąsi pasroviui, ir parodė gyvo bioterapinio gydymo saugumą ir veiksmingumą naudojant pelių jauniklių modelį BPD ir tris LOPL modelius.
Bronchopulmoninė displazija išsivysto kai kuriems ypač neišnešiotiems kūdikiams po žalos, kurią sukelia didelė deguonies įtampa arba mechaninė ventiliacija, reikalinga, kad jie išliktų gyvi. LOPL pasireiškia vyresnio amžiaus žmonėms, ypač rūkantiems, ir kasmet miršta apie 130 000 amerikiečių ir dar apie 3 milijonus visame pasaulyje.
„Įkvepiami gyvi bioterapiniai produktai yra daug žadantys sprendžiant bendrus ligos progresavimo būdus, kurie ateityje gali būti skirti įvairioms plaučių ligoms“, – sakė Lalas. „Ikiklinikiniai duomenys su gyvūnais yra įtartini, o galimo vaisto saugumas žmonėms bus išbandytas būsimame klinikiniame tyrime. Suaugusių žmonių saugumo duomenys sergant LOPL padės sumažinti riziką, leidžiančią patvirtinti vaisto vartojimą bronchopulmonine liga sergantiems kūdikiams.”
UAB tyrėjai iškėlė hipotezę, kad pelių BPD modeliai parodys padidėjusį acetilinto prolino-glicino-prolino arba Ac-PGP, ekstraląstelinės matricos kilmės peptido, kiekį, kaip buvo pastebėta neišnešiotiems kūdikiams, sergantiems BPD.
Tai buvo įrodyta naudojant BPD pelių modelius, o funkcijos padidėjimo arba praradimo tyrimai parodė Ac-PGP poveikį. Intranazalinis Ac-PGP instiliavimas padidino neutrofilinį uždegimą ir plaučių degradaciją. Kai kartu su Ac-PGP buvo skiriamas Ac-PGP inhibitorius, sumažėjo neutrofilinio uždegimo žymenys ir pagerėjo plaučių struktūra.
Tada tyrėjai parodė, kad patentuotas L. planatarum, L. acidophilus ir L. rhamnosus Lactobacilli mišinys geriausiai veikia, kad sumažintų uždegiminę proteinazę MMP-9, kuri padeda išlaisvinti Ac-PGP iš tarpląstelinės matricos. Be to, laktobacilų auginimo terpės supernatantas taip pat sumažino MMP-9 panašiu dydžiu kaip ir gyvos Lactobacili bakterijos.
Pagrindinė išvada buvo ta, kad L(+) pieno rūgštis, gaminama Lactobacilli augimo terpės supernatante, sumažino MMP-9 in vitro, parodydama svarbų šios pieno rūgšties, kaip priešuždegiminės molekulės, vaidmenį. Tyrėjai nustatė, kad gyvos laktobacilos plaučiuose užtikrino nuolatinį L(+) pieno rūgšties išsiskyrimą kontroliuojamu ir gerai toleruojamu būdu.
Didelė technologinė pažanga, apie kurią pranešta tyrime, buvo įkvėptų laktobacilų miltelių sukūrimas dalelių inžinerijos būdu – dalelės, pakankamai mažos, kad pasiektų giliai į plaučius, išsaugant gyvybingas bakterijas. Tada šis gyvas bioterapinis produktas buvo išbandytas BPD ir LOPL modeliuose. LOPL pelių modeliuose mišinys sėkmingai sumažino uždegimą plaučių mikroaplinkoje (nepriklausomai nuo to, ar jis buvo gydomas kartu, ar po sužalojimo), parodydamas priešuždegiminį poveikį, sumažindamas keletą priešuždegiminių žymenų ir padidindamas priešuždegiminį žymenį IgA.
Įdomus atradimas buvo palankus gyvo bioterapinio produkto veikimas. Jis sumažino MMP-9 ir kitus priešuždegiminius citokinus, taip pat (arba kai kuriais atvejais geriau nei) flutikazono furoatą, Jungtinių Valstijų maisto ir vaistų administracijos patvirtintą inhaliacinį kortikosteroidą, randamą gydant LOPL deriniu.
Saugumo ir biologinio pasiskirstymo tyrimai su vienu iš LOPL pelių modelių parodė, kad bakterijų miltelių įkvėpimas nesukėlė nepageidaujamų reakcijų ar ligų, o laktobacilos nepersikėlė į distalinius audinius ir nesikaupė plaučiuose.
Pirmosios tyrimo autorės – Teodora Nicola ir Nancy Wenger, UAB Pediatrijos katedra, Neonatologijos skyrius. Kiti autoriai, kartu su Lal, Gaggar, Nicola ir Wenger, yra Xin Xu, Camilla Margaroli, Kristopher Genschmer, J. Edwin Blalock, UAB Medicinos katedra, Plaučių, alergijos ir kritinės sveikatos medicinos skyrius; ir Michael Evans, Luhua Qiao, Gabriel Rezonzew, Youfeng Yang, Tamas Jilling, Kent Willis ir Namasivayam Ambalavanan, UAB Pediatrijos katedra, Neonatologijos skyrius.