Lūpų ir plyšių gomurys yra vieni dažniausiai pasitaikančių apsigimimų, atsirandančių maždaug po 1 050 gimimų JAV. Manoma, kad šie defektai, atsirandantys, kai audiniai, kurie sudaro lūpą ar burnos stogą, sukelia genetinių ir aplinkos veiksnių derinys.
Naujame tyrime MIT biologai išsiaiškino, kaip genetinis variantas dažnai rastas žmonėms, sergantiems šiais veido apsigimimais, lemia lūpų ir plyšių gomurio vystymąsi.
Eliezeris Calo, MIT biologijos docentas, yra vyresnysis popieriaus autorius, kuris pasirodo Amerikos žmogaus genetikos žurnalas.
Jų išvados rodo, kad variantas sumažina ląstelių perdavimo RNR, molekulės, esančios baltymams surinkti, tiekimą. Kai tai atsitiks, embriono veido ląstelės nesugeba sulieti, kad susidarytų lūpos ir burnos stogas.
„Iki šiol niekas nebuvo užmezgęs ryšio, kurį mes užmezgėme. Buvo žinoma, kad šis genas yra komplekso, susijusio su perdavimo RNR, dalimi, tačiau nebuvo aišku, kad jis vaidino tokį lemiamą vaidmenį šiam procesui ir veido vystymuisi. Be geno, žinomo kaip DDX1, tam tikros pernešimo RNR nebegali atvežti amino rūgščių, kad būtų galima gaminti naujus baltymus. Jei ląstelės negali būti tinkamai apdorojami, tada tinkamai, tada nebegalima atvežti amino rūgščių, kad būtų galima gaminti naujus baltymus. Jei ląstelės negali būti tinkamai apdorojami, o ne tinkamai. Sako Michaela Bartusel, MIT mokslininkė ir pagrindinė tyrimo autorė.
Genetiniai variantai
Lūpų ir plyšių gomurys, dar žinomas kaip orofacialiniai plyšiai, gali sukelti genetinių mutacijų, tačiau daugeliu atvejų nėra žinomos genetinės priežasties.
„Šių orofacialinių plyšių vystymosi mechanizmas nėra aiškus, daugiausia todėl, kad žinoma, kad jie turi įtakos tiek genetiniams, tiek aplinkos veiksniams“, – sako Calo. „Bandymas tiksliai nustatyti, kas gali būti paveikta, buvo labai sudėtinga šiame kontekste.”
Norėdami atrasti genetinius veiksnius, turinčius įtakos tam tikrą ligą, mokslininkai dažnai atlieka genomo asociacijos tyrimus (GWAS), kurie gali atskleisti variantus, kurie dažniau randami žmonėms, sergantiems tam tikra liga, nei žmonėms, kurie to nedaro.
Orofacialiniams plyšiams kai kurie genetiniai variantai, kurie reguliariai pasirodė GWAS, pasirodė esąs DNR regione, kuris nekoduoja baltymų. Šiame tyrime MIT komanda nusprendė išsiaiškinti, kaip šio regiono variantai gali turėti įtakos veido apsigimimų vystymuisi.
Jų tyrimai atskleidė, kad šie variantai yra stiprintuvo regione, vadinamame E2P24.2. Enhancers yra DNR segmentai, kurie sąveikauja su baltymais koduojančiais genais, padedantys juos suaktyvinti, prisijungdami prie transkripcijos veiksnių, kurie įjungia genų ekspresiją.
Tyrėjai nustatė, kad šis regionas yra arti trijų genų, ir tai rodo, kad jis gali kontroliuoti tų genų ekspresiją. Vienas iš tų genų jau buvo atmestas kaip prisidedantis prie veido apsigimimų, o kitas jau buvo įrodytas, kad turi ryšį. Šiame tyrime tyrėjai sutelkė dėmesį į trečiąjį geną, žinomą kaip DDX1.
DDX1, paaiškėjo, yra būtinas sujungimo perdavimo RNR (tRNR) molekulėms, kurios vaidina kritinį vaidmenį baltymų sintezėje. Kiekviena perdavimo RNR molekulė perneša specifinę aminorūgštį į ribosomą – ląstelių struktūrą, kuri sujungia aminorūgštis, kad susidarytų baltymai, remiantis instrukcijomis, kurias pateikia „Messenger RNR“.
Nors žmogaus genome yra apie 400 skirtingų tRNR, tik dalis tų TRNR reikia sujungti, ir toms tRNR labiausiai paveikė DDX1 praradimas.
Šios TRNR perneša keturias skirtingas aminorūgštis, o tyrėjai hipotezuoja, kad šios keturios aminorūgštys gali būti ypač gausos baltymuose, kurie embrioninės ląstelės, sudarančios veidą, turi tinkamai išsivystyti.
Kai ribosomoms reikia vienos iš tų keturių aminorūgščių, tačiau nė vienos iš jų nėra, ribosoma gali užsikabinti, o baltymai nėra pagaminti.
Tyrėjai dabar tiria, kuriuos baltymus labiausiai gali paveikti tų aminorūgščių praradimas. Jie taip pat planuoja ištirti, kas nutinka ląstelėse, kai ribosomos kioskai, tikėdamiesi nustatyti streso signalą, kurį galima užblokuoti, ir padėti ląstelės išgyventi.
Netinkamai veikianti tRNR
Nors tai yra pirmasis tyrimas, susiejantis tRNR su kraniofacialiniais apsigimimais, ankstesni tyrimai parodė, kad mutacijos, kurios pablogina ribosomų susidarymą, taip pat gali sukelti panašius trūkumus. Tyrimai taip pat parodė, kad tRNR sintezės sutrikimai – sukeliami fermentų mutacijomis, pritvirtinančiomis aminorūgštis prie tRNR, arba baltymuose, dalyvaujančiuose ankstesniame tRNR sujungimo etape – gali sukelti neurodevelopmentalinių sutrikimų.
„Įrodyta, kad kitų tRNR kelio komponentų trūkumai yra susiję su neurodegeneracine liga“, – sako Calo.
„Viena įdomi paralelė tarp šių dviejų yra ta, kad ląstelės, kurios sudaro veidą, yra iš tos pačios vietos kaip ir ląstelės, kurios sudaro neuronus, todėl atrodo, kad šios konkrečios ląstelės yra labai jautrios tRNR defektams.”
Dabar tyrėjai tikisi ištirti, ar aplinkos veiksniai, susiję su orofacialiniais apsigimimais, taip pat daro įtaką tRNR funkcijai. Kai kuriuose jų preliminariuose darbuose nustatyta, kad oksidacinis stresas – kenksmingų laisvųjų radikalų kaupimasis – gali sukelti tRNR molekulių suskaidymą.
Embrioninėse ląstelėse gali atsirasti oksidacinis stresas, veikiant etanoliui, kaip ir vaisiaus alkoholio sindrome, arba jei motinai išsivysto gestacinis diabetas.
„Manau, kad verta ieškoti mutacijų, kurios tai gali sukelti genetinėje dalykų pusėje, tačiau tada ateityje mes tai išplėsime, kuriuose aplinkos veiksniai turi tą patį poveikį tRNR funkcijai, ir tada pamatysime, kurios atsargumo priemonės gali užkirsti kelią bet kokiam poveikiui TRNR“, – sako Bartuselis.
Ši istorija yra pakartotinai paskelbta „MIT News“ (Web.mit.edu/Newsoffice/), populiarios svetainės, apimančios naujienas apie MIT tyrimus, inovacijas ir mokymą, sutikimu.