Mičigano universiteto vadovaujami tyrimai pateikė įtikinamų įrodymų, galinčių išspręsti esminę fibrilių, turinčių įtakos Alzheimerio, Parkinsono ir kitų neurodegeneracinių ligų, sudėties paslaptį.
Tyrimo komanda praneša apie savo išvadas žurnale PLOS biologija.
„Matėme, kad pacientų smegenyse jau seniai yra šios fibrilinės struktūros“, – sakė Ursula Jakob, vyresnioji naujojo tyrimo autorė. „Tačiau kyla klausimai: ką šios fibrilės veikia? Koks jų vaidmuo sergant ligomis? Ir, svarbiausia, ar galime ką nors padaryti, kad jų atsikratytume, jei jos yra atsakingos už šias niokojančias ligas?”
Nors naujasis atradimas aiškiai neatsako į šiuos klausimus, mokslininkams, kurie bando suprasti, kaip šios ligos veikia molekuliniu lygmeniu, ji gali tapti trūkstama galvosūkio dalimi. Akivaizdu, kad šio intymesnio supratimo reikia, atsižvelgiant į tai, kad trūksta Alzheimerio ligos gydymo galimybių, sakė Jakobas.
Maisto ir vaistų administracija nuo 2021 m. patvirtino tris naujus vaistus nuo Alzheimerio ligos, tačiau prieš tai truko 17 metų be jokių naujų patvirtinimų, nepaisant šimtų klinikinių tyrimų (net ir dabar vertinama daugiau nei 100 vaistų kandidatų).
„Atsižvelgiant į visus šiuos nesėkmingus klinikinius tyrimus, mums vis tiek trūksta kai kurių svarbių šio galvosūkio dalių”, – sakė Jakobas, UM Molekulinės, ląstelių ir vystymosi biologijos katedros profesorius. „Taigi fundamentalūs tyrimai, kuriuos atliekame mes ir daugelis kitų visame pasaulyje, yra labai reikalingi, jei norime gydyti šias baisias ligas, o tuo labiau pašalinti jas“.
Paslapties tankis
Tyrėjai jau seniai žinojo, kad fibrilės – mažytės ūseliai, surinktos iš nepastebimai mažų statybinių blokelių, vadinamų amiloidiniais baltymais – yra susijusios su daugybe neurodegeneracinių ligų. Tačiau iškilo svarbūs klausimai apie tai, kaip šios struktūros kaupiasi organizme ir kaip jos veikia šių sutrikimų progresavimą.
Mūsų supratimas apie fibriles ir toliau tobulėja, kai mokslininkai pristato naujus įrankius ir metodus, kad būtų galima glaudžiau ištirti struktūras. Viena iš šių naujovių žinoma kaip kriogeninė elektronų mikroskopija arba krio-EM.
„Tai labai sudėtinga technika“, – sakė Jakobas. „Su juo galite labai detaliai pamatyti, kaip atrodo šios fibrilės.
2020 m. Kembridžo mokslininkų vadovaujama tarptautinė komanda, naudojanti krio-EM, aptiko paslaptingą masę fibrilių viduje, kurie buvo išgauti iš pacientų, sergančių neurodegeneracine liga, vadinama daugialypės sistemos atrofija.
Nors mokslininkai galėjo apibūdinti fibriles iki atskirų aminorūgščių vienetų, kurie sudaro didesnę baltymų struktūrą, liko nežinoma medžiaga, einanti išilgai fibrilių.
„Jis buvo pačiame fibrilės viduryje ir jie neįsivaizdavo, kas tai yra“, – sakė Jakobas. „Jie tai vadino „paslapties tankiu“.
Dabar Jakob ir jos kolegos parodė, kad visur esantis biologinis polimeras, vadinamas polifosfatu, gali būti tas paslaptingas tankis.
Naujas mokslas, senovės molekulė
Jakobas sakė, kad polifosfatas yra molekulė, randama visuose gyvuose šiandieniniuose objektuose ir buvo naudojama organizmų per visą evoliucijos eoną. Taip pat manoma, kad dėl Jakobo ir kitų mokslininkų atliktų laboratorinių eksperimentų jis susijęs su keliomis neurodegeneracinėmis sąlygomis.
Pavyzdžiui, jos komanda parodė, kad polifosfatas padeda stabilizuoti fibriles ir sumažina jų destruktyvų potencialą prieš laboratorijoje auginamus neuronus. Kiti mokslininkai įrodė, kad su amžiumi polifosfato kiekis žiurkių smegenyse mažėja.
Šie rezultatai rodo, kad polifosfatas gali būti svarbus saugant žmones nuo neurodegeneracinių ligų. Vis dėlto mokslininkams trūko tiesioginių įrodymų, kad taip yra.
„Mėgintuvėliuose galite padaryti daug dalykų“, – sakė Jakobas. „Kyla klausimas, kurie iš tikrųjų yra svarbūs žmogaus kūne.”
Tačiau žmogaus smegenys yra neįtikėtinai sudėtinga aplinka. Mokslininkai dar turi sukurti eksperimentą, kuris galėtų aiškiai išsiaiškinti polifosfato vaidmenį jame.
Tačiau dėl ankstesnių tyrimų mokslininkai turėjo tikslias 3D tikrų žmonių fibrilių struktūras. Kurdami kompiuterinius šių struktūrų modelius, Jakob ir jos komanda galėjo atlikti modeliavimą, kuriame buvo klausiama, kaip polifosfatas sąveikauja su fibrile. Jie nustatė, kad tai labai gerai atitinka paslapties tankį.
Tada jie žengė žingsnį toliau ir pakoregavo fibrilės struktūrą, pakeisdami aminorūgštis, kurios ribojasi su paslaptingu tankiu. Išbandę šiuos fibrilių variantus, jie nustatė, kad polifosfatas su jais nebėra susijęs ir nebeapsaugo neuronų nuo fibrilių toksiškumo.
„Kadangi mes negalime išgauti polifosfato iš pacientų gautų fibrilių – tai tiesiog techniškai neįmanoma – negalime tiksliai pasakyti, kad tai tikrai paslaptingas tankis“, – sakė Jakobas. „Galime pasakyti, kad turime labai gerų įrodymų, kad paslaptingas tankis atitinka polifosfatą.
Jų darbas veda prie hipotezės, kad radus būdą palaikyti tinkamą polifosfato kiekį smegenyse gali sulėtėti neurodegeneracinės ligos progresas. Tačiau norint tai įrodyti, vis tiek reikės didelių laiko ir pinigų investicijų, sakė Jakobas, ir greičiausiai pakeliui atsiras naujų paslapčių.
„Sakyčiau, mes dar labai ankstyvoje stadijoje. Tik visai neseniai paaiškėjo, kad šiose fibrilėse yra papildomų komponentų”, – sakė ji. „Šie komponentai gali atlikti didžiulį vaidmenį arba gali neveikti jokio vaidmens. Tačiau tik tada, kai turėsime galvosūkio dalis, galime tikėtis, kad pavyks sėkmingai kovoti su šiomis nepaprastai niokojančiomis ligomis.”
Pirmieji tyrimo autoriai buvo Pavithra Mahadevan, Jakobo laboratorijos magistrantas, ir Philipp Hüttemann, kuris atliko tyrimą kaip UM bakalauras.